天然小分子isowalsuranolide靶向TrxR1/2调控溶酶体生物发生与自噬

近日，SCIENCE CHINA Life Sciences在线发表中国科学院昆明植物研究所郝小江研究员团队题为“Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis”的研究性论文，揭示了四降三萜类化合物isowalsuranolide靶向TrxR1/2促进溶酶体生物发生与自噬的机制。

溶酶体，作为细胞内物质降解的主要细胞器，同时也是细胞信号转导的枢纽，在细胞稳态维持方面具有举足轻重的作用。溶酶体的功能与自噬密切相关。自噬是一种高度保守的细胞内自我降解过程，自噬小体通过与溶酶体融合发挥降解功能。自噬不但是一种细胞的保护性防御机制，同时也在介导细胞死亡方面发挥关键作用。尽管对溶酶体功能和降解作用机制的认识在不断加强，但细胞响应不同外界刺激促进溶酶体生物发生及溶酶体与细胞死亡之间的机制还远未阐明。

中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室植物化学生物学团队长期以来致力于以活性天然小分子作为探针开展化学生物学相关研究。溶酶体的稳态调控，特别是溶酶体生物发生，主要受到MiT/TFE家族中关键转录因子TFEB和TFE3的调节。Isowalsuranolide (Hdy-7)是从Walsura yunnanensis的枝叶中分离得到的四降三萜类化合物。该研究发现，Hdy-7通过靶向硫氧还蛋白还原酶(TrxR1/2)并抑制其活性，导致活性氧(ROS)的积累，从而激活p53，进而通过SESN2-mTORC1通路触发了TFEB和TFE3依赖的溶酶体生物发生及自噬。进一步研究表明，Hdy-7诱导的细胞自噬是一种细胞致死性自噬，且紫杉醇耐药的肿瘤细胞同样对Hdy-7所诱导的细胞死亡敏感。该研究揭示了TrxR1/2调控转录因子TFEB/TFE3的新机制，并为耐药肿瘤治疗提供了潜在的精准靶点与前沿策略。

中国科学院昆明植物研究所博士生杨旭和丁骁副研究员为该文共同第一作者，郝小江研究员、丁骁副研究员、赵逾涵研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院创新单元、中国科学院“西部之光”、云南省“兴滇英才支持计划”等多项基金资助。

郝小江 研究员

中国科学院昆明植物研究所

丁骁 副研究员

中国科学院昆明植物研究所

赵逾涵 研究员

中国科学院昆明植物研究所

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