中国医学科学院和中国科学院研究人员在肠道病毒与宿主互作机制领域取得新进展

手足口病是由肠道病毒71型（EV71）感染引起的一种儿童急性传染病，容易导致神经系统并发症，对儿童健康和生命安全构成严重威胁。目前尚无特效治疗手足口病的方法，因此迫切需要开发特效的抗病毒药物。

EV71编码的2A蛋白不仅破坏宿主细胞功能，还利用宿主细胞的蛋白参与其复制过程。研究表明，EV71的2A蛋白通过介导宿主的SETD3蛋白来促进病毒的复制。然而，这一分子机制仍不完全清楚，需要进一步研究揭示其详细机理。

2024年5月16日中国医学科学院病原生物学研究所崔胜/高小攀团队、王健伟团队联合中国科学院物理研究所丁玮团队在Nature Communications（自然-通讯）杂志在线发表了题为“The EV71 2A protease occupies the central cleft of SETD3 and disrupts SETD3-actin interaction”的论文。揭示了EV71 2A蛋白利用宿主SETD3促进其复制的分子机制。

本研究采用了整合结构生物学方法（包括晶体学和冷冻电镜）、生物物理学和病毒学等多学科技术手段，确定了SETD3与肠道病毒71型（EV71）2A的晶体和冷冻电镜结构，分辨率分别为3.5埃和3.1埃。综合结构分析表明，2A蛋白通过两个不同的位点占据SETD3的V形中央裂缝，其中一个位点与肌动蛋白结合位点高度吻合。体外BLI和酶活实验证实，EV71 2A与SETD3结合，竞争性地破坏了SETD3和肌动蛋白的结合。细胞内实验结果表明，无论是EV71感染还是过表达2A的细胞中，2A都能有效地破坏SETD3-肌动蛋白复合物，从而抑制病毒的复制。这项研究揭示了SETD3、肌动蛋白和病毒2A在病毒复制过程中相互作用的分子机制。

图 EV71 2A、宿主SETD3和肌动蛋白作用机制

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2022-I2M-1-021)、国家自然科学基金等项目的资助。中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究员、王健伟研究员和中国科学院物理所丁玮副主任工程师为论文共同通讯作者，中国医学科学院病原生物学研究所助理教授高小攀博士，副研究员王蓓博士，协和青年学者朱凯祥博士和硕士生王临岳为论文共同第一作者。中国医学科学院病原生物学研究所秦博副主任技师和延安大学尚坤博士也对本研究做出了贡献。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48504-w

本期编辑：Chem LT