青科沙龙第152期 | 聚焦生物力学感知，谢自力博士、韩益明博士分享最新Cell论文

--本期青科沙龙关键词--

Piezo1            力信号转导

肠神经系统        机械感知

直播介绍

生物力学感知相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了美国西奈山伊坎医学院研究助理教授谢自力和北京大学工学院博士韩益明作为讲者对其近期的一项研究进行分享，分享主题分别为肠道神经元Piezo1通过机械感知Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force和Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections。

讲

者

介

绍

谢自力，现任美国西奈山伊坎医学院研究助理教授。2017年于武汉大学获得博士学位，随后于2017年至2023年在美国圣路易斯华盛顿大学从事博士后研究及讲师工作。2023年起加入西奈山伊坎医学院，担任研究助理教授。以第一作者或共同第一作者身份在Cell、Neuron、Cell Reports和JCI insight等国际高水平期刊发表多篇研究论文。研究方向主要聚焦于肠道机械感知的细胞与分子机制。

韩益明，2023年于北京大学工学院获得生物力学与医学工程专业博士学位，随后在本专业继续从事博士后研究工作至今。以第一作者或共同第一作者身份在Cell、Adv Sci 等期刊发表多篇研究论文。研究方向聚焦于力学微环境调控病原菌-宿主细胞/基质三者间相互作用的力生物学机制研究。

研

究

介

绍

研究一

机械感受（Mechanosensation）是指生物体感知机械刺激（如压力、牵拉和剪切力）并作出适应性反应的能力。这一基本生理功能不仅参与听觉、触觉等感觉过程，还在心血管调节和呼吸调控中发挥重要作用。在消化系统中，肠道的蠕动和扩张持续产生复杂的机械力刺激，但肠神经系统感知这些机械信号并触发相应生理反应的分子机制仍有待阐明。

2025年3月24日，美国西奈山伊坎医学院胡宏镇团队联合哈佛大学医学院Ruaidhri Jackson团队在Cell上发表题为“Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force”的研究论文，揭示了肠道神经系统（Enteric Nervous System）通过机械力敏感蛋白Piezo1直接感知肠道内机械力，从而调控胃肠蠕动和免疫稳态。这一发现不仅揭示了消化系统机械感知的分子机制，还为炎症性肠病（IBD）和胃肠动力障碍等疾病的治疗提供了全新靶点。

研究过程

胃肠道构成人体内最复杂的机械微环境之一，持续经受食糜推进、节段性收缩和蠕动等多种机械刺激。虽然研究已证实肠道神经系统可独立于中枢神经调控胃肠运动，但其包含的约5亿个神经元如何精确感知机械刺激并启动适应性反应，这一关键科学问题仍未得到充分解析。

研究团队通过整合单细胞转录组测序数据，首次发现机械敏感离子通道Piezo1在肠道胆碱能神经元中具有特异性表达模式。系列功能实验证实，Piezo1作为胆碱能神经元机械感知的核心分子传感器，其激活可介导机械刺激向电信号的转化：当肠道神经元接受机械刺激时，Piezo1被激活并触发神经元电活动，进而加速肠道蠕动。

“这一发现填补了肠道内在机械感知机制的空白，”论文通讯作者胡宏镇教授表示，“Piezo1就像肠道神经元的 ’压力计‘，实时监测机械力变化并协调消化过程。”

研究团队创新性地采用双基因门控策略，构建了仅在Piezo1阳性的胆碱能神经元中表达光敏蛋白或者抑制型DREADD受体（hM4Di）的小鼠模型。通过光遗传学或化学遗传操纵这些神经元，研究人员成功实现了对结肠运动的精准调控—红光刺激可使肠道蠕动频率显著增加，而化学遗传学抑制则导致运动减缓。更引人注目的是，通过植入式无线设备在自由活动小鼠中激活表达Piezo1的神经元，可加速结肠内容物排出。“这证明我们可以通过靶向这一神经群体直接干预胃肠动力”，论文第一作者谢自力博士指出。

该研究进一步阐明了Piezo1在生理和病理条件下的关键调控作用。在生理状态下，运动诱导的腹腔压力增加可显著激活Piezo1通道，进而促进胃肠蠕动功能，这一调控机制在Piezo1基因敲除小鼠中完全缺失。在病理模型研究中，研究人员发现Piezo1介导的机械感知能够通过促进乙酰胆碱释放来缓解肠道炎症反应，而Piezo1缺陷小鼠则表现出加重的结肠组织损伤和持续的炎症状态。这些发现不仅揭示了机械敏感神经元在消化系统功能调控中的核心作用，更为炎症性肠病等消化道疾病的治疗提供了新的分子靶点和干预策略。

“这项研究首次将机械感知、神经活动和免疫调节联系起来”，该论文合作研究者中科院上海药物所研究员封晶博士强调，“Piezo1可能是连接物理力和生物信号的关键枢纽。”

文章研究机制图

研究二

上皮细胞单层作为机体重要的物理和免疫屏障，其空间构型的动态变化对维持组织稳态、屏障功能和宿主防御至关重要。值得注意的是，病原微生物能够通过感知和利用宿主组织的几何特性，破坏上皮屏障的完整性并引发系统性感染。然而，组织微环境的空间几何特征如何调控细菌的感染行为及其分子机制目前仍不明确，这一关键科学问题的阐明将为开发针对持续性感染的新型干预策略提供重要理论基础。

2025年4月21日，中国农业大学朱奎教授、北京大学黄建永研究员、中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员合作在Cell上在线发表了题为“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的研究论文。研究团队基于多学科交叉的创新设计揭示了宿主组织几何特性影响细菌感染的新模式。该研究发现细菌在上皮组织中的分布并非传统认为的随机模式，而是呈现出明显的“边际效应”，即细菌倾向于感染组织细胞单层边缘牵引力大的区域。在此过程中，力敏感的离子通道蛋白Piezo1在介导细菌感染模式形成的过程中发挥了重要调控作用。该研究揭示了“组织细胞单层几何结构特性-力信号转导-感染识别”主导的病原菌-宿主互作新模式，为开发针对多重耐药菌的宿主导向抗菌疗法提供了新的思路和策略。

研究过程

该研究突破了传统细菌-宿主相互作用研究的范式。既往研究多在非限制性培养条件下开展，并默认细菌在上皮单层的分布呈随机模式。然而，研究团队发现宿主细胞单层的空间结构特性对细菌感染分布具有决定性调控作用。通过微纳加工技术构建的系列几何限制性上皮模型揭示：多种病原菌在感染初期均呈现显著的"边缘趋向性"分布特征，这一现象被定义为细菌感染的"边际效应"。值得注意的是，该分布模式具有普适性特征：不受细胞类型、单层尺寸或基底修饰等因素影响，而严格依赖于组织单层的空间构型——细菌选择性地定植于高密度细胞单层的边缘区域。

为深入探究细菌与宿主上皮单层相互作用的时空动态特征及其调控机制，研究团队建立了整合上皮细胞单层-细胞外基质微环境互作的生物力学模型。通过该模型，研究人员首次揭示了在几何约束条件下，上皮单层细胞牵引力分布与细菌感染位点选择之间存在显著的空间相关性——细菌表现出对高机械应力区域的明显趋向性。这一发现为阐释病原微生物感染的空间选择性提供了重要的力学理论基础。进一步研究发现，机械敏感离子通道Piezo1在此过程中发挥核心调控作用。具体表现为：在细菌入侵过程中，Piezo1蛋白动态组装形成特征性囊泡结构，并特异性富集于细菌侵袭部位，从而显著促进"边际效应"的形成。

Piezo1作为经典的机械敏感离子通道蛋白，能够特异性感知细胞外力学刺激并激活下游力学信号转导通路，进而调控多种细胞生理过程。研究团队通过系统研究发现，在几何受限的上皮单层系统中，无论是否存在细菌感染，Piezo1均表现出与细胞牵引力分布高度一致的空间异质性定位模式。特别值得注意的是，在细菌感染过程中，Piezo1选择性地在高机械应力区域富集并激活，与入侵细菌形成显著的空间共定位。机制研究表明，Piezo1通过介导Ca2+内流促进细菌侵袭部位p-MLC的动态组装，从而增强局部细胞力学特性，最终驱动细菌感染"边际效应"的形成。

研究团队基于Piezo1离子通道在调控上皮单层力学特性和细菌感染中的关键作用，开发了靶向该通道的新型抗感染策略。通过系统的实验验证，研究人员发现无论是基因水平沉默还是药物抑制Piezo1的表达与功能活性，均能有效降低感染组织的细菌负荷。为更好地模拟真实感染环境，团队创新性地开发了包含隐窝结构的3D肠道芯片模型，首次明确了消化道病原菌在隐窝区域的特异性聚集现象与Piezo1激活的动态关联。基于这一重要发现，研究人员成功设计出仿生"核-壳"药物递送系统，该系统通过模拟病原菌的力学趋向特性实现精准靶向给药，同时利用隐窝结构的特殊力学环境增强药物局部浓度，对MRSA和VRE等耐药菌感染展现出显著的治疗增强效果。该研究不仅揭示了力学微环境在细菌感染中的关键作用，更为发展精准靶向的抗感染治疗提供了创新性解决方案。

文章研究机制图

综上所述，该研究从组织力学特性这一全新视角，系统阐释了Piezo1介导的机械力信号转导在调控细菌感染空间分布中的核心作用。该研究不仅揭示了"几何约束-力学感知-感染定位"这一未被认识的宿主-病原互作新机制，更重要的是提出了靶向宿主力学信号通路的抗感染新范式。通过开发基于力学微环境调控的精准递药系统，该研究为应对多重耐药菌感染

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