同济医学院研究发现：动脉粥样硬化如可能影响大脑健康

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近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院秦川教授、田代实教授与王伟教授领衔的研究团队，在国际权威期刊《Cell Metabolism》上发表了一项突破性研究成果。该研究首次系统揭示了动脉粥样硬化通过外泌体传递特定miRNA，诱导小胶质细胞代谢障碍和功能紊乱，从而导致血管性认知障碍（VCI）的分子机制。

更重要的是，他们发现激活Nrf2通路或抑制miR-101-3p可显著改善认知损伤，为相关疾病的治疗提供了潜在的新策略。

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研究人员首先利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据，分析了数千名参与者的颈动脉内膜中层厚度（cIMT）与脑白质高信号（WMH）之间的关系。结果发现：

即使在脑血流量正常的情况下，动脉粥样硬化程度越高，脑白质微观结构损伤越严重；这提示，动脉粥样硬化可能通过某种“非血流依赖”的机制，对大脑造成结构性和功能性损害。

已有研究表明，动脉粥样硬化斑块中的细胞会持续释放大量外泌体，这些微小囊泡携带着蛋白质、脂质和核酸等生物活性物质，在不同器官之间传递病理信号。

研究团队由此提出假设：这些循环外泌体可能是连接动脉粥样硬化与脑损伤的重要桥梁。

实验结果显示：从动脉粥样硬化小鼠中分离出的血浆外泌体，能显著加重模型动物的脑白质脱髓鞘病变；透射电镜观察到髓鞘结构松散甚至缺失；行为学测试也表明，接受这些外泌体的小鼠表现出更严重的认知功能障碍。

为了追踪外泌体的起源，研究人员对动脉粥样硬化斑块中的细胞群体进行了深入分析，识别出五个主要细胞亚群，其中巨噬细胞衍生的泡沫细胞（吞噬大量脂质的特殊巨噬细胞）被确认为最主要的外泌体分泌细胞。

进一步研究发现：在泡沫细胞形成过程中，外泌体分泌水平逐渐升高；这些外泌体不仅能激活小胶质细胞，还促使其向炎症表型转化，加剧白质损伤。

研究人员观察到，无论是来自泡沫细胞还是动脉粥样硬化小鼠血浆的外泌体，都会显著抑制小胶质细胞的葡萄糖代谢能力，包括：葡萄糖摄取减少，糖酵解和氧化磷酸化过程受阻，ATP生成下降。这种“能量危机”直接削弱了小胶质细胞清除髓鞘碎片的能力，进而阻碍神经修复过程。

在探索具体分子机制时，研究团队发现：动脉粥样硬化来源的外泌体显著上调了小胶质细胞中miR-101-3p的表达；该miRNA通过抑制转录因子Nrf2的表达，干扰了下游GLUT1编码基因SLC2A1的功能；导致葡萄糖转运受限，加剧能量代谢障碍。

而当研究人员人为过表达Nrf2或使用抗miR-101-3p干预后：活性氧水平下降，糖代谢恢复，小胶质细胞功能得到明显改善。这表明，miR-101-3p/Nrf2/SLC2A1信号轴是动脉粥样硬化影响大脑健康的关键通路。

研究团队进一步尝试使用一种已获批用于多发性硬化症治疗的口服药物——富马酸二甲酯（DMF），其可通过血脑屏障并激活Nrf2。

实验结果显示：DMF显著降低了小胶质细胞的氧化应激和炎症反应；增强了葡萄糖代谢效率；改善了髓鞘碎片的清除能力和认知功能。

这一发现不仅验证了Nrf2作为治疗靶点的可行性，也为未来临床转化提供了现实路径。

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这项研究首次揭示了：动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞通过外泌体传递miR-101-3p，调控小胶质细胞代谢与功能；Nrf2信号通路是干预VCI的重要靶点；DMF等现有药物具有重新定位用于VCI治疗的潜力。

它不仅加深了我们对血管性认知障碍发病机制的理解，也为预防和治疗这类疾病提供了新的科学依据和候选方案。

参考

Zhang, Hang, et al. "The foam cell-derived exosomes exacerbate ischemic white matter injury via transmitting metabolic defects to microglia." Cell Metabolism (2025).