3篇“顶级”文章：揭开干细胞10年谜团

最近，澳大利亚莫纳什大学传来好消息，该校的Jose Polo教授及其团队揭露了细胞重编程的关键，揭开了干细胞领域10年来的未解之谜，相关成果已在Nature和cell系列杂志中刊登。

细胞重编程能够使人体中的一种细胞转化为其他任何类型的细胞，是一种革命性技术，为科学家通过创造组织来修复受损器官提供了理论基础。2006年，日本京都大学山中伸弥教授在《Cell》上率先报道了诱导多能干细胞（iPSC）的研究。他们发现4种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）能够将成熟细胞转化为iPSC。2012年，山中伸弥因发现成熟细胞可以被重新编程为iPSC获得了诺贝尔奖，也使得iPSC更为人们所知晓。

iPSC就像胚胎干细胞，具有发育成为身体任何细胞的能力，同时避免了胚胎干细胞存在的伦理问题和机体排异风险。iPSC的出现，在干细胞领域、表观遗传学研究领域以及生物医学研究领域掀起了强烈的反响。

然而，十多年以来，人们仍未完全理解这些重编程因子是如何工作的。了解背后的作用机制，对解决或者提高iPSC性能至关重要。

来自莫纳什大学生物医学研究所（BDI）和澳大利亚再生医学研究所的Polo教授是iPSC领域的专家。目前，他带领团队正在开展世界领先的研究，其中两项成果在一个星期之内相继发表在cell系列期刊中，为揭开这长达十年的谜团提供了新证据，另一项成果也已于9月下旬发表在Nature系列杂志上。

12月5日，cell旗下的《Cell Reports》杂志报道了该团队的一项国际合作成果。这项研究由Polo教授和杜克-新加坡国立大学的Owen Rackham博士共同完成，主要基于Polo教授2012年完成的iPSC相关研究成果——成纤维细胞（皮肤细胞）重编成干细胞的“路线图”。

Polo教授表示，2012年之前，成纤维细胞重新编程成为iPSC就像一个黑盒子，直到他们追踪了整个过程的线路图。

《Cell Reports》上的这项新研究发现，每种细胞重编程成干细胞的“路线图”都不一样。利用模型动物的成纤维细胞、中性粒细胞（白细胞）和角质细胞（皮肤细胞的另一种类型），研究人员发现这种“路线图”取决于原始细胞的类型，揭示了成纤维细胞作为重编程通用模型的局限性，为iPSC原始细胞来源的选择提供了新见解。

这项研究的共同作者，莫纳什大学的生物学家Christian Nefzger表示，探索不同类型细胞转化成多能干细胞的过程差异，有助于人们从不同角度来全面了解和控制这个过程。

12月7日，该团队的另一项研究成果发表在了cell旗下的《Cell Stem Cell》杂志。这项研究由Polo教授和西澳大学的Ryan Lister教授合作完成，揭开了重编程转录因子如何“打开”或“关闭”特异基因，揭示了这些转录因子如何发挥作用。

基因是染色质的一部分，染色质是由DNA和蛋白质组成的复合结构，在细胞核中聚缩形成染色体。在这项研究中，科学家们解释了重编程因子如何进入染色质区域，重编程时调控元件的可及性揭示了不同的动态阶段，无法重编程的细胞维持在MEF染色质状态。

Polo教授解释，这项研究揭开了染色质和转录因子关键区域的神秘面纱，对多能性至关重要。后续可以更详细地研究这些区域，以进一步了解它们在癌症、组织再生等领域可能起到的作用。通过分子分析，人们能更好地理解和提高重编程过程，这对技术最终进入临床应用必不可少。

9月25日，该研究团队在《Nature Methods》杂志发表了人类多能干细胞（hPSCs）的相关成果，描述了建立原始态（Naive）人类多能干细胞的新方法。

原始态人类多能干细胞主要是由始发态（primed）人类多能干细胞转化而来，或者直接由人类胚胎衍生而来。在过去，体细胞重编程并未成为主要来源途径。这项研究对成纤维细胞进行重编程，以及利用不同始发态到原始态的转化条件，最终生成了基因匹配的原始态人类多能干细胞，并且强调了重编程因子在这个过程中起到的作用。

结语

这些研究为将来人们在实验室外实现组织再生铺平了道路，可用于开发符合研究人员或临床医生要求的特殊属性细胞，或者用于相关药物的开发。随着研究的进展，iPSC已经被应用于多个领域。例如，科学家们正在开发iPSC来源的CAR-T疗法，以解决自体T细胞疗法难以广泛应用的难题。在国内，专家们呼吁尽快建立中国的罕见病细胞库，尤其是人类诱导多能干细胞（iPSC）疾病细胞库。通过建立疾病模型iPSC细胞库，促进疾病机理的研究，从而促进罕见病的早日诊断和“精准”治疗。

参考文献：

Cell Reports: Cell type of origin dictates the route to pluripotency

Cell Stem Cell: Transient and permanent reconfiguration of chromatin and transcription factor occupancy drive reprogramming

Nature Methods: Comprehensive characterization of distinct states of human naive pluripotency generated by reprogramming