生产设备数据完整性要求！

作者：胡大伟

最近FDA 公布了对印度Indoco Remedies Limited的警告信，其中生产过程中的数据可靠性缺陷再次成为FDA 检查官的关注重点。

本次针对数据可靠性的缺陷主要集中在对生产压片过程中参数管理（如压力、自动重量控制（AWC）和填充高度等）以及超标数据的记录，缺陷Finding如下：

1、Data Consistent 数据一致性 纸质手写记录值不同于 PLC电子记录的值

While multiple batch records of (b)(4) mg tablet included handwritten values routinely within process parameters, the values recorded by the programmable logic controller (PLC) of your compression machine were frequently outside your established process parameters. For example, (b)(4) mg batch (b)(4) had compression force valuesh and written (b)(4) in the batch record ranging from (b)(4) (your limit was (b)(4)).

虽然多批XX片剂生产记录中有手写值均在工艺参数范围内，但你们压片机PLC所记录的值频繁超出你们设定的工艺参数。例如，批记录中手写的XX片剂的压力值为XX（你们的限度为XX）。

However, the PLC data recorded individual values ranging from (b)(4) for the same time period. In addition to compression force values, handwritten values for filling depth and automatic weight control (AWC) did not accurately reflect the values within the PLC data.

同一时间段内PLC数据所记录单值从XX至XX。除了压力值外，自动重量控制（AWC）和充填高度的手写值亦不能准确反映PLC数据中的值。

2、Data Legible 数据清晰可溯 参数的设置过程缺乏流程管控（Procedure Control），导致缺少过程记录

Your response acknowledged discrepancies including missing data, “mis-matched data,” non-contemporaneous entries, and other inconsistencies in your batch records. It also acknowledged inadequate procedures for compression machine setup and adjustments during operations intended to maintain process control, and a lack of documentation of these critical activities.

你们的回复提及这些情况，包括数据缺失、“不匹配的数据”、未同步录入和其它批记录中的不一致情况，还承认用于的压片机设置和运行过程中为维持工艺控制而进行调整的程序不够充分，并缺乏对这些关键动作的文件记录。

3、Data Reporting & Decision 数据报告&决策 最后在利用数据进行决策阶段，未能对异常超标数据进行充分调查，评估影响，制定改进措施。

Your response is insufficient. The integrity of all data within your manufacturing records is called into question by the actions of your staff involved in compression operations. You did not commit to perform a comprehensive retrospective evaluation of the integrity of data throughout your manufacturing operation. You also did not adequately address how you will ensure that AWC is consistently maintained and documented throughout compression by providing detailed procedures for setup and changing of parameters during a batch, and address how all associated parameters will be controlled.

你们的回复是不充分的。你们生产记录中所有数据的完整性因为你们压片操作员工的行为而引起质疑。你们未承诺对整个生产操作中的数据完整性进行全面回顾性评估，亦未充分说明你们将如何通过提供详细的参数设置和参数修改程序以确保自动重量控制（AWC）在整个压片过程中得到一致的保持和记录，亦未说明如何对所有相关参数进行控制。

数据管控措施

基于ISPE近期发布的有关数据可靠性（Data Integrity）与计算机化系统验证（Computerized System Validation）的几个指导指南中，再次强调了风险管理（Risk Management）必需贯穿计算机化系统全生命周期(Computerized System Life Cycle)与数据全生命周期(Data Life Cycle).

对此，为了更好达到风险管理目的，ISPE给了以下三个风险控制途径（Risk Control）：

Technical Control技术控制手段（例如：CSV中设计文档FS、CS、DS体现& 测试文档IQ、OQ、PQ证明）

Procedural Control 流程控制手段（例如：公司DI文化，QMS体系，CSV系统操作SOP、IT运维SOP等）

Behavioral Control 表现控制手段（日常GMP生产与监管机构现场检查中，CSV系统用户表现出的数据可靠性专业素养和对CSV系统功能的熟悉度）

基于Data Integrity Requirement in Data Life Cycle 数据生命周期的数据可靠性要求

众所周知，数据生命周期分为数据准备、数据创建、数据处理、数据决策以及数据保存几个重要阶段（数据销毁不在此讨论），如下图所示，结合FDA 483 缺陷内容，为了保障数据可靠性，我们需要综合考虑五个阶段的风险管控措施（Risk Control）：

进一步分阶段分析具体改进措施

1. 数据准备阶段– 启动生成之前：参考FDA483的警告信回复要求，影响压片一致性的参数来自于产品生产工艺与设备特性，而其数据可靠性保障方法就基于对系统预设参数的技术控制（Technical control：如权限设置特定用户方可修改）和对人工输入参数的流程控制（Procedure control：如有必要情况下，双人复核确保输入参数正确）；总而言之，检查时数据可靠性问题会围绕以下这个输入输出关系的逻辑合理性与管理有效性进行：

Input（产品生产工艺+设备特性）= 压片一致性参数 = Output （系统预设参数+人工输入参数）

如警告信要求：

Procedures that establish use of appropriate AWC and other control procedures in your compression operation. This includes but is not limited to detailed procedures for batch setup and subsequent adjustments for AWC; identification of all parameters that can impact consistency of compression; and complete documentation of all batch production activities.

建立适当AWC和其它压片操作控制程序，其中包括但不仅限于AWC的批设置和后续调整详细程序、识别出所有可能影响压片一致性的参数，以及所有批生产活动的完整记录。

数据创建阶段 - 在连续生产过程中：为了证明生产情况符合要求，需定期记录实时生产数据（压力、温度、干燥时间等），并视情况进行参数调整；而一份完整且合规的生产批记录，无论是纸质手写记录还是电子记录打印件，都必须满足两个条件：

完整性（如FDA483 要求的 包括所有工艺参数，方法是确保范围+设置参数的权限+过程监测，目的是反映生产过程的波动）

一致性（定义好基准数据，一般优先使用系统自动产生的PLC电子记录作为生产过程数据，包括SCADA收集或者打印输出；万不得已使用人工记录时，考虑双人复核；同时有纸质人工记录和电子记录时，需通过风险评估决定是否可以选用纸质人工记录）

如警告信要求：

An independent review of all your process parameters for the manufacture of your (b)(4) dosage form drug products to ensure adequacy of ranges, setup parameters, and in-process monitoring for detecting variation in your process.

一份对你们XX剂型药品生产的所有工艺参数的独立审核，以确保范围、设置参数和过程监测足以发现生产过程的波动。

2. 数据处理阶段 - 在连续生产过程中：基于上一步产生的生产实时记录，用户或者系统将会甄别数据是否正常，是否需要对正在进行的生产进行参数调整，以拨乱反正，确保连续生产的产品质量。

如果这个数据甄别、调节（有无OOS，有无异常趋势-连续片重不足）是由系统保障，则需要通过功能验证的方法保障其功能有效性及数据可靠性；

如果这个数据甄别、调节（有无OOS，有无异常趋势-连续片重不足）是由用户判断，则需要有生产批记录或操作SOP提供参数合理范围参考以及处理流程指引；

3、数据审核&决策阶段 - 在连续生产之后：如FDA483 回复要求所示，有效的数据决策 - 在前面几步已经保障了数据全面充分的前提下，科学的数据分析方法与异常警报、偏差的处理流程将保障用户做出正确的决策。而这些内容属于流程控制手段（Procedure Control），应固化在操作SOP并设计在生产批记录表格里面。

4、数据保存阶段 - 在连续生产之后：结合上述步骤对生产过程记录的分析，是属于纯纸质记录、纯电子记录还是混合记录。对于纸质记录，应有档案室与专职文员进行文件归档处理；而对于电子记录（包括Data如生产过程数据与Metadata如审计追踪）则需要考虑诸如数据异地备份，定期归档等计算机化系统的数据可靠性要求，进行综合管理，以供将来检查审计之用。

以上意见仅为本人参与多次FDA,EU GMP，PIC/S与NMPA现场检查的个人经验汇总，其中不足之处，欢迎大家留言讨论。

来源：GMP办公室

编辑整理：德斯特GMP（深圳）咨询服务

版权及免责声明：本公众号所有文章除标明原创外，均来自网络。登载本文的目的为传播行业信息，内容仅供参考，如有侵权请联系德斯特删除。文章版权归原作者及原出处所有。本公众号拥有对此声明的最终解释权。