“生物导弹”ADC全解：癌细胞精准爆破，减毒增效不是梦 | MCE原创

嗯，大家好，呃，我是MCE负责ADC产品的刘大娜，今天由我为大家来介绍一下抗体偶林药物。今天我们将从三个部分来进行一个呃介绍，第一个就是抗体五联药物，我们在设计的时候，它的各个部分有哪些考量的因素，然后第二个部分我们就是介绍一下目前ABC的一个发展趋势，第三个部分就是我们来看一下目前进展比较好的其他的基于ABC衍生的呃，XDC50药物。那么首先第一部分我们先看一下AC的一个结构，从这个呃图片我们可以看到ADC主要由三个部分组成，呃负责靶向性的抗体，中间起连接作用的liquer以及能够杀伤细胞作呃以及能够发挥杀伤细胞作用的细胞毒性药物。那么整个ADC就是在抗体的一个靶向作用携带下，然后呢可以到达特定的这个肿瘤细胞表面来跟靶抗原结合，进而发挥后续的呃杀伤肿瘤细胞的一个作用。

那么下面我们先来看一下ADCADC作用的一个机制，首先就是在我们合成好ADC之后，不管是在细胞里面进行研究，或者是在动物模型里面，呃，都是将这个ADC处理，呃，处理细胞或者是动物模型之后呢？ADC药物，它如果是在动物里面，它会随着血液循环，那么之后在抗体的一个靶向牵引作用下，呃，ADC复合物会到达特定的肿瘤细胞表面，然后呢，跟靶抗原进行一个特异性的一个结合。结合之后，整个的ADC复合物会被细胞内吞进肿瘤细胞里面，进去之后呢？呃，ADC里面的linkor会在肿瘤细胞的PH或者是蛋白酶等的一个作用下进行一个断裂，断裂之后会释放细胞毒性药物，之后细胞毒性药物就可以通过靶向DNA或者是微管蛋白来阻碍细胞的来来阻碍DNA的复制等，来达到杀伤肿瘤细胞的一个作用。

那么整个它的作用机制也是比较复杂的，所以我们在设计ADC的时候所要考量的一个方面也是比较多的，因为嗯，某一个方面的，如果是考量因素不够周到的，不够全面的话，都有可能会造成最终的ADC的一个药效没有那么好。那么下面我们就来看一下ADC整个的一个考量因素有哪几个方面，首先就是抗体部分，呃，因为抗体它发挥了主要的一个靶向作用，所以是我们最先需要考量的一个因素。其次呢，就是抗体和linker pillow的中间的一个偶联方式，因为这个偶联方式的话，它跟携带的药物数目以及整个药物的稳定性都是有关的。其次需要考虑的一个方面就是linkor的一个选择，因为linker它衔接着抗体和细胞毒性药物，所以对linker的稳定性等等，以及它的释放效率等方面都是需要我们来进行一个全方位的考量的。其次呢，就是细胞性药物的一个选择，那么细呃细胞毒性药物的话，我们对它最呃最最主要的一个。

呃，要求呢，就是它能够很强的杀伤肿瘤细胞，其次呢，呃，它的一个作用机制呢，最好是比较明确的，这样它的这个杀伤肿瘤细胞的一个机制也是会比较清晰的。那么下面我们就每一个考量的部分都来进行一个具体的介绍。首先第1部分就是我们抗体要如何选择呢？那么我们在选择抗体的时候，是先要跟我们所要研究的这个肿瘤细胞上面特异性表达的靶抗原是有关的，也就是我们的抗体是根据靶抗原来决定的。那么抗原我们在选择的时候，一般是要选择在肿瘤细胞上面特异性高表达的，最好是呃，其他健康的细胞上面表达非常低，或者是不表达，然后其次就是在肿瘤细胞表面的这种抗原，也就是说如果是肿瘤细胞内的一个抗原的话，那么呃，ADC它是没有办法进行一个结合的。

就没有办法进行后续的一个杀伤肿瘤细胞的这个作用，然后其次就是最好是非分泌型的，因为如果是分泌型的这个靶抗原的话，它分泌之后可能会随着血液循环到达各种地方，那么ADC跟它接呃接那个呃特异性结合之后呢，会导致呃到达靶细胞的这个ABC数目会少了很多，也会影响后续药效的一个发挥。还有最后一点需要考量的就是我们在确定好这个嗯靶抗原之后，需要先来验证一下，它是跟抗体结合之后，是能够有效的启动细胞的一个内吞的，因为ADC它的作用最开始都是要先基于能够有效的内吞进肿瘤细胞里面。

所以这也这几个方面是我们筛选这个靶抗原的一个一些呃因素，那么我们在确定好符合要求的靶抗原之后呢，就可以根据这个抗原呃来筛选我们的一个对应的抗体。那么目前呃，在这个AC里面所使用的抗体的话，从它的亚型上面可以分为四大类啊，包括rgg g one rgg g two, 还有rgg three, 还有RG four, 那么这四种亚型里面目前使用比较广泛的就是rgg g one这个亚型，因为这个亚型不管从它的半衰期，还有从它所介到的这个，呃呃，这个细胞杀伤的一个作用都是比较强的。而且它的一个稳定性啊等等各方面，在这几种类型里面也都是比较具有很大的一个优势的，所以目前整体来说，呃，使用阿奇基万这个亚型的抗体，不管是已经上市的ADC药物里面，或者是目前临床在呃临床在研的各种ADC里面，都是使用为主的一个类型。

呃，其次就是我们在筛选抗体的时候，嗯，还要考虑的几个方面，就是它是跟这个靶抗原必须有一个特异性的结合能力，也就是说尽量避免的与其他非特异性的靶点结合，这样可以尽量的降低ABC的一个毒副作用。呃，第2点就是它跟靶抗原结合之后，能够有效的被内吞进去。这样的话才可以开启ADC后续的一个杀伤细胞的一个作用，呃其次目前就是发现这种呃会选择使用低免疫原性的抗体，那么目前的话偏向于使用人员化的抗体或者是全人员的抗体，因为报道发现这种呃人员化的抗体或者是全人员的抗体，相较于最开始大家使用的鼠源的抗体，它的免疫原性会低了很多，那么这样的话对这个整个机体的一个毒副作用也是会降低很多的。

还有就是考量到抗体的一个半衰期，还有它所能启动的其他的一个杀伤机制，那么从这两个方面的话，也都是阿基基弯亚型有着非常大的一个优势。那么目前所使用的ADC的一个结构，呃，也就是说它会偏向于使用人员化的抗体，而在这个人员化，人员化的一个抗体改造的过程中呢，一般是小鼠CDR被移植或重塑到人的这个FA的表面和恒定区，那么目前临床试验中的呃，很多ADC里面也都是使用的人员化的R基万这个亚型的抗体。其次就是抗体的一个亚型也跟我们呃选择的ADC的阴性对照是有关的，比如我们使用的抗体的亚型是阿基阿基基万卡帕，那么我们对应的使用的ADC的一个阴性对照，也是使用的这种非靶向性的呃阿基基万类型的一个抗体来结合我们的这个实验ADC里面呃应用的其他的link壳或者是配漏的，也就是说呃抗体的亚型跟我们嗯后续所要选择的ADC的阴性对照也是有关的。

那么其次就是pay洛的的一个选择，目前整体来说，Pay洛的使用是以这个细胞毒性药物是为主的，也就是各种的小分子化合物，那么理想的这个有效灾荷的话，它需要对肿瘤细胞有着很强的一个杀伤作用，并且它的作用机制是比较明确的，比如它是通过靶向低音或者是靶向微管蛋白等等，它的作用机制都是被报道的比较成熟的。其次呢，就是需要配漏的，它有一定的一个溶解度，因为它不溶解的话，对它的一个后续的一个药效发挥也是有着不良的一个作用的。从目前使用的比较成熟的这个有效载荷里面，它可以主要分为三类，从它的一个作用上面，首先就是微管蛋白的抑制剂，包括像dmne DM报或者是m Mae, 这些都是报道使用比较多的。

呃，第二类就是电音合成的一个抑制剂，包括像卡地霉素啊，或者是PPD，以及基于这些呃化合物的一些变突变体，一一些中间体啊等等。也都是目前使用比较多的，呃，第三类就是托扑易购酶的抑制剂，比如像SN38也是在已经上市的ABC里面，呃，以及现在临床在研的ABC里面也都是有报道使用的。那么在我们的MC官网里面也对ADC的呃毒素的各种进行了具体的一个分类，并且对每一个分类也都进行了详细的一个介绍，然后如果大家有想使用的这个毒素类型的话，可以从我们的这个呃介绍里面来进行一个更好的选择。那么我们从上市ADC里面所使用的细胞毒性药物也可以看出来，比如像呃微管蛋白的抑制剂Mae是使用非常多的，也是因为这个小分子的作用机制，还有它的呃杀伤，杀伤效果都是非常好的，其他的比如像这个卡列霉素呀，或者是dmne，还有DXD也都是目前报道比较成熟的。

比如现在有很多的嗯，呃创新的一个ADC吧，它可能会基于呃之前成熟的这个药物里面所使用的呃细胞毒性药物来进行一定的结构改造，呃同时呢，就是来保留它的活性，可能会在它其他的一些方面进行一些结构的一个改造。整体来说，呃报导成熟的这些细胞毒性药物还是目前大家在研究时最好的呃最佳的一个选择。比如可能有一些毒性药物，它的嗯，报道使用的，呃，热度没有那么大，那么也可能就是这个细胞毒性药物，它在使用的时候，它的杀伤效果呀，或者是它的毒副作用，可能都是有着一些不好的方面的。

那么在配漏的，除了它的，嗯，我们要考量它的杀伤效果，作用机制，还有要有一定的溶解度之外呢，我们在如果是筛选，筛选全新的这种有效载荷，也就是说我们不使用呃，已经报道成熟的这些细胞毒性药物的话，那么我们在筛选全新的有效载荷的时候，会首先要考量的一个方面，就是全新的这个分子，它是否有合适的位点，能够跟link对接。因为很多嗯，筛选到的全新的作为纰漏的的分子，比如是一些呃，细胞毒性药物呀，或者是单纯的抑制剂，呃等等其他的各种分子，如果它没有位点，或者是说它与link克反应的位点非常杂的话，那么这样，嗯，我们都不建议进行后续的一个ABC的合成。因为没有位点的话，可能代表要对这个分子进行结构的一个改造，呃，这种情况下的话，我们需要明确这个分子它的具体的活性位点是哪里，这样我们在改造的时候就可以避免呃影响它的一个活性。

呃，但是这种情况下，一般它的活性位点如果是之前没有一个明确的报道的话，我们是很难来进行一个准确的判断的，所以呃，对没有位点的这个呃筛选到的小分子呃是不太建议来进行后续的一个ADC的合成。那么针对位点非常多的一些，呃，小分子的话，这样的话，它可能可以和link可进行一个对接，然后偶联形成ADC，但是它有一个情况就是他可能跟link壳对接的时候，有可能是不同的位点都可以跟这个link壳反应，那么他拿到的就是ADC的一个抑制性是非常大的，就比如嗯，一部分可能是跟这个位点反应的，而另一部分是跟其他的位点进行反应的，而且它的这种情况下，它的结构也是很难鉴定的。所以呢，整体来说就是需要先评估一下，呃，如果是全新的分子的话，需要先评估一下它是否有合适的一个位点。

那么第三个我们需要考量的部分就是linker的一个选择，呃，Linker呢，它主要是起到了连接抗体还有有效载荷的一个作用，那么我们对link可选择的时候，首要考量的一个因素就是足够的稳定，因为可以想到如果是这个ABC它的link可不够稳定的话，那么它在进入机体之后呢，会呃在这个没有到达靶位点之前就已经断裂释放细胞毒性药物了，而细胞毒性药物一般它的呃杀伤性都是非常强的。所以就可能会对其他健康的细胞造成很大的一个毒副作用，所以它的稳定性是我们首要考量的一个因素，那么除了稳定性之外，就是我们希望它在到达特定的位点之后呢，能够有效的断裂来释放细胞毒性药物，这样细胞毒性药物被释放之后，才能够很好的去发挥肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞的一个作用。我目前link可它从大类上主要分为两类，可裂解的link可和不可裂解的link可。而在可裂解的link可里面又有不同的分类，比如像一些呃化学敏感的，比如像基于肿瘤细胞DPDPH的一个环境断裂的，或者是其他的基于谷胱甘肽的，那么还有一些是基于酶断裂的，比如像呃蛋白酶或者是一些糖苷酶等等。

那么不可理解的link的话，目前使用比较多的一个选择就是直接使用这种呃马来咸压，以酰基来直接对接呃抗体。那么后面我们会来看一下各种link的一个释放机制。呃，针对可裂解和不可裂解，它的一个释放机制的话，我们可以看到可裂解的link，呃，Link里面比如像酸可裂解的，那么它主要是从这个中间这个地方断裂，它的断裂的一个诱导因素呢，就是肿瘤细胞里面，它的PH一般是低于呃PH6的，而在这个。

血浆里面它的PH一般是中性的一个环境，所以呢，呃，这种以PH敏感型鳞壳合成的ADC，它在进入肿瘤细胞之后，会因为这个PH值比较低来诱导link壳断裂，从而释放了细胞毒性药物，比如比如像CL two a就是呃酸敏感的link里面使用比较广泛的一个类型，而一些比如像这个已经上市的ADC药物就是使用的这种类型的PH敏感link可。而其他的还有像基于这种二硫键断裂的，它的一个诱导因素呢，是基于肿瘤细胞里面，嗯，高浓度的这种谷胱甘肽，也就是一个，也就是还原型的谷胱甘肽比较多，会导致二硫间断裂来释放细胞毒性药物，那么目前使用这个类型里面，使用比较成熟的鳞壳，比如像SSPDB以及SSPDP都是，呃，使用比较多的，它的断裂位点都是从二流键的这个位置断裂。那么已经上市的ABC里面也有是使用这种类型的linker的，那么其次就是蛋白酶可粒子的linker是目前呃使用最广泛，最成熟的一种类型，它包括像基于这种嗯2肽可理解的link可或者是GGFG这种4肽可理解的linker。

那么它的呃诱导的断裂因素呢，就是整个ADC呢，在进入肿瘤细胞里，呃，肿瘤细胞之后，肿瘤细胞里面比如像蛋白酶B以及蛋白酶K等等，都是特异性高表达的，也就是说它它的表达水平比健康的细胞里面会高了很多。那么鳞壳就会在这个蛋白酶的作用下来断裂释放细胞毒性药物，那么目前这种蛋白酶可裂解的鳞壳，因为它的稳定性比较好，然后呢，释放效率也比较高，也就是也就是它的功能都是已经被验证的比较成熟的。所以目前使用这种类型的呃合成的ADC，包括像上市的ADC里面呃也都是比较广泛的。然后最后一种就是不可理解的linker，那么不可理解的linker的话，它从它整个的linker上，它是没有办法断裂的，那么它释放呃药物的一个机制呢，是从跟抗体结合的一个部位呃，它的诱导释放的一个机制就是呃进入肿瘤细胞之后呢，然后进一步到达溶酶体里面，在溶酶体的作用下，从抗体上把整个呃LP消化下来。

那么嗯，这种不可理解的linker里面使用比较多的，比如像s MCC linker, 或者是直接用这种马来咸亚胺接头，通过中间的PG link可来携带这个细胞毒性药物，目前也有一些，呃，少量的ADC是使用的这种类型的一个link可。从这个里面我们可以更直观的看到不同类型的，呃，不同类型linker的一个释放药物的一个机制，比如像PH敏感型的，它会从这个中间的位置断裂来释放单独的小分子，那么蛋白酶可裂解的也是从在蛋白酶的一个作用下之后，后面通过进一步的反应来释放小分子。

呃，而这种基于二硫键断裂的也是一样的，那么不可理解的话，它的整个的可以看到它释放之后整个的效应分子是毒素，加上Li壳，以及加上抗体上面消化下来的几个氨基酸，所以它整个的分子量会都是比较大的。然后这个呢，就是不同类型的link它的嗯。它的呃优劣势的一个分析，那么呃可裂解的link克的话，就是它可以呃在肿瘤细胞里面特异性的断裂来有效的释放细胞毒性药物，整体来说它释放的呃毒性药物呢，就是单独的小分子部分。不会携带呃link上面的其他组分，所以呢，它的呃呃发挥作用的这个配漏呢，就是我们已经比如验证过功能的，所以对它的分子量，整个分子量也是比较小的，那么这种情况下，一般这种单独的配漏的，它都可以穿透细胞膜来发挥一个旁观者的杀伤效应。

也就是说它这样的话，它杀伤肿瘤细胞的一个范围是比较大的。那么不可理解的link壳是目前相对来说使用比较少的，而它使用比较少的一个原因就是因为它释放之后会携带抗体上面的几个氨基酸，那么这样的话，它释放的一个组分就是抗体上面的氨基酸，加上完整的一个link，可再加上我们我们的这个有效载荷，所以呢，它整体的分子量都是比较大的。那么这种情况下，它基本上会限制它的骨膜穿透的一个作用，也就是说它没有办法来发挥旁观者效应，所以这也是不可理解的link壳目前呃选大家选择使用比较少的主要的一个原因。那么另一个部分就是联方式的一个选择。偶联方式的话，它会决定了药物抗体比值，也就是ADC的一个D，然后呢，还有就是偶联位的，偶联位点的分布，还有整体ADC的一个稳定性。

那么目前从它的大类上的话，五联方式主要分了两类，呃。非定点50还有定点5年。那么目前的话，大家的选择使用非定联五联还是为主的，呃，比如像非定联五联里面基于抗体的半胱氨酸来进行反应的这种，这个五联的方式是目前上市的ADC里面使用最广泛的一类。因为他整体拿到的这个，呃第二以及它的稳定性呃，整体来说都是比较好的，嗯，基本上的话，他拿到的一个第二的范围就是从2~8基本上都是可以的。而这种呃反应的一个，它的偶连的一个方式呢，就是相当于是打开了抗体的一个链接二硫键，然后呢，跟这个link壳上面的一个接头马来酰胺进行一个反应，从而来形成稳定的这种结构。

其次非定莲藕里面使用比较多的就是基于抗体上面的赖氨酸进行的偶链，这种情况下它需要的是跟这个link壳上面的HS这种接头来进行的一个反应，那么一般目前使用这种互联方式的ADC里面，一般他拿到的第二的一个范围，呃，整体来说是3.5~4是比较好的，虽然说它可以是能拿到0~7这个整个之间的，但是其他的一些DR2的数值化。呃，它的可能五联效率是没有那么高的，所以使用这种五联方式，呃，我们推荐是如果是选择D24这种是比较好的。那么其他的像定联5联里面，呃，后面的话，ABC的一个趋势开始大家选择使用这种定联5联的方式。比如像通过基因工程在抗体上面的一个特定位置来敲入半胱半胱氨酸来进行这种特定的互联方式，呃其次像这个链接二流键的一个重桥接，然后这种偶连的话，它是需要呃link上面带着特定的一个接头的，也就是说它能够跟同时跟抗体上面的呃打开的这个二硫键进行一个反应。

还有其他的像基于非天然氨基酸的一种呃定点偶联方式，但是非天然氨基酸的一个定点偶联，目前发现它可能会呃引起的，这个它的免疫原性是比较高的，所以目前报道使用的从他的成熟这个成熟度方面使用的是比较少的。还有其他的定联偶联方式，比如像基于霉素反应的偶联，那么现在主要使用的就是基于谷氨酰胺酶来介导的这种定联偶联，那么这种偶联的方式目前也是呃使用嗯相对来说比较成熟的，那么他拿到的整个的ADC的D也是比较均一的，然后ADC的稳定性也是非常好的。其次呢，还有像聚糖偶联也是现在有报道使用的，那么聚糖偶联的话，它主要就是基于抗体上面的这个糖计化的位点，也就是N297这个位点来进行的，呃，定联偶联的一个反应。

那么偶联方式它会呃不同的偶联。不同的偶联方式的话，它会涉及到另一个方面，就是我们link上面所要衔接的一个接头是不一样的，比如像呃目前使用比较多的呃，基于抗体上的半胱氨酸来进行的偶联，这种情况下它需要link克上面携带马来酰胺，或者是基于马来酰胺乙酰基啊等等，也就是说它是必须需要有这种基团的呃接头才能够跟抗体上面的半胱氨酸来进行特异性的一个反应。从而拿到比较稳定的一个ADC，比如像呃上市的这些呃结呃ADC里面，以及呃临床在研的ADC里面使用这种。接头以及跟抗体上面的半胱氨酸进行5联反应的都是比较多的，那么其次就是呃，跟抗体上面的这个赖氨酸进行的这种反应，那么它需要link上面携带的接头，就是A纸这种接头的。

比如像也是有一些这个上市的ADC里面，还有是一些临床在的，也都是有使用的，还有像其他的利用一些点击化学反应来跟抗体上面的这个呃氨基酸进行反应的，一般他可能会需要呃引入DBCU接头或者是BCU接头，这样的话才能才能跟抗体上面进行特异特定的这种偶联反应。所以我们一般是如果确定了五联方式，那么基本上它的接头就是默认的，比如我们想要跟呃抗体上面的半胱氨酸进行非低联五边，那么这种情况下，我们默认它使用的接头就是马来咸压，或者是马来咸压与碱基，基本上它的基团反应是一样的。那么如果是选择使用跟抗体上面的赖氨酸进行非定点五链，那么默认的对应的一个接头就是使用的HS酯这种接头反应，呃，其他的这种点击化学的，呃，这个接头选择是比较多的，是需要在我们选择偶联方式的时候，也要筛选好所使用的这种接头。

呃，那么第二部分我们来看一下，呃，目前ADC的一个发展趋势，呃，首先就是它的一个发展趋势的话，当然都是为了提高ABC的一个安全性，还有它的有效性，也就是说最大可能的发挥它的药效，而降低它对机体的一个副作用。首先就是靶点的一个创新，我们可以看到，目前从今年的这个ACR会议上可以看到，目前所研究的靶点相较于之前的一些传统的成熟靶点，比如像her to EGFR等等，现在有开始大家开始聚焦于非常多的一些新靶点的研究。比如像基于DL3靶点的这个ADC，或者是CDH17靶点的ADC，目前的这个研究热度都是比较高的。

然后像一些新靶点的ADC里面，嗯，比如像这个ACD0516，它是一个s stap two靶向的一个ADC，以及它的另一个这个靶点，像s sta one, 呃，比如目前呃进展比较好的ABV969就是靶向这个靶点的ABC，其他的一些比较新的靶点，比如像LRRC15，然后目前这个ADC的一个进展也是比较好的。还有等等其他的一些比较新的一个靶点的研究，也就是说它整体靶点的一个创新呢，就是扩大了ADC治疗肿瘤的一个范围，大家开始不仅仅局限于呃，之前报道成熟的一些靶点，开始探索在其他各种这个其他一些肿瘤细胞表面，嗯，筛选来高表达的这种靶抗原来来这个进一步的合成ADC。那么目前呃，这个在这些新靶点里面呢，呃，CDH时期是非常热门的一个靶点，那么这个抗原的话，它主要是作为消化道肿瘤的一个靶点，它在多种多种的这个消化道肿瘤里面都是高表达的，所以呢，鉴于它在细胞表面上表达的，并且是刻意性的高表达，呃是非常好的一个靶点的选择。

所以从今年的这个公开的在临床在研的ADC里面，就是发现靶向这个靶点的大约有10个ADC，呃，都在进行研究，并且很多都已经推到了开始在这个临床方面进行了研究。呃，除了这种靶点的一个创新的话，大家在有效载荷这一方面也进行了各种创新，那么有效载荷的创新呢，主要就是改善传统的ADC的一个耐药性或者是疗效不足，因为之前使用单一的这种呃有效载荷，比如使用DXD或者是m Mae, 然后就发现它可能是会对这个呃，慢慢的这个肿瘤细胞，它的耐药性是比较高的，也就是说它的杀伤作用可能后续的效果没有那么好。

所以后面大家就开始考量是不是可以使用双载荷，基本上双载荷荷的话，它就是同时选择靶向微管蛋白的抑制剂，以及靶向这个DNA的抑制剂，就是两种功能的，呃，细胞毒性药物结合到一起来，互相弥补各自的一个作用，呃作用这样的话，它整体的杀伤效果都是非常强的。像目前呃临床在研的呃，呃两个比进展比较好的ADC都是使用的这种呃双载荷细胞毒性药物的这个方式。但是双载荷的话，它也会有一个呃呃，比较大的一个劣势的地方就是我们知道不管是ABC它的link可选择是如何稳定的，但是它进入机体之后，呃，如果是进入人体的话，因为它的血液循环的环境是比较复杂的，它总是会这个link壳会断裂，会释放有效载荷，那么如果是携带两种。

呃，细胞毒性药物，它在没有到达靶位点之前被释放的话，它所造成的毒副作用也是非常大的，所以这也是目前双载荷限制它发展的一个方面，就是它的了效果，它对肿瘤细胞的一个杀伤性是比较强的，但是同时呢，它带来的一个毒副作用也是比单载荷要大很多的。呃，除了这种双载荷的一个发展趋势，另外大家也开始考开始使用这种非细胞毒性的有效载荷，因为大家可能就是发现，比如像这些传统的细胞毒性药物，虽然它的呃杀伤效果是比较强的，但是它可能也会造成一定的这个安全性方面的问题。而这种非细胞毒性营效载荷，比如一些免疫刺激剂，呃，或者是其他的一些抑制剂等等，呃，它对机体的整个的这个毒副作用可能会没有那么大，所以大家开始筛选这种新的分子来同时达到呃疗效和安全性的一个平衡。

那么如果是使用双载荷的话，它会相应的会需要使用这种特定的呃一个接头，也就是说我们传统的比如前面我们说的单一的这种呃，PH敏感的linker，或者是蛋白酶敏感的一个linker的话，它来携带两种药物的话，它的稳定性是达不到的，因为本身这种单一的link壳，它在之前的报道里面就都是携带了单呃单一的这个细胞毒性药物。那么它如果强行用它来携带两个载荷的话，呃，稳定性是会非常差的，所以后面大家就发现可以使用这种多接头的一个link壳，在它的每一个接头上面呢，都可以来连接，比如像是蛋白酶敏感的，或者是呃其他呃其他类型敏感的link可都是可以的。呃，而在这个非细胞毒性有效载荷里面，目前大家使用的一个趋势，包括像免疫刺激剂，像T2这个它家族的各种分子，以及ste它的一个机动剂等等。

而基于这种免疫刺激剂跟抗体五联合成的药物呢，也就是抗体免疫刺激剂五联药物，也就是REC这种类型的五联药物，呃看其他的呢，比如像一些抑制剂，比如抑制呃一些重要的蛋白的一个功能。然后其次呢，还有使用一些呃寡核苷酸，比如像AO或者是SRN来作为有效载荷，这种的话基本上是用于治疗一些呃遗传性疾病。还有其他的，比如像携带PRO，然后目前都是有报道的。那么除了前面两个靶点，还有呃有效载荷方面的一个创新，呃目前还有就是在偶联方式上面，大家现在开始追求它更精确的这种呃D，也就是说最可能最大可能的最大化拿到ADC它的一个均匀性，嗯，比如像我们之前呃使用的这种非定点五联方式的话。

我们只能够保证是说，呃，大部分的里面比例占比比较大的ADC是在我们的目标DR范围里面，但是它也会有其他的一个DR2数值的ADC存在，也就是说它会存在一个抑制性，而这种低联5联方式的话。比如基于国外酰胺酶的5联，或者是目前报道的一个，呃，独家五联技术，比如像AP click, 那么它整体来说拿到的ADC，整个的稳定性，还有它的均性都是比较高的。比如像目前研究热度比较高的AP click这种五联技术，它的一个优势就是它并没有对抗体进行过多的一个改造，这样的话就可以降低它的一个呃开发成本，呃，同时呢，能够达到非常好的这个DR2的一个均一性，并且ADCADC的稳定性也是非常好的。呃，那么第三部分我们就是来看一下，呃，目前进展比较好的其他的这个XDC50药物，比如像替换abdc里面的有效载荷，呃维多肽，或者是携带寡核苷酸，或者是携带免疫刺激剂，或者是这种使用这种小分子替换呃ABC里面的抗体，然后后面的话，我们就针对几个目前进展比较好的来看一下。

比如像呃抗体管和苷酸50药物，也就是AOC这个的话，呃目前大家的一个研究热度也是比较大的，那么在AOC进行设计的时候，呃它的一个考量因素的话，呃抗体这一方面跟ABC里面是类似的，就是它的考量的几个点也都是一样的。那么它的有效载荷，也就是呃，不管是SRN或者是AISO，都是我们自己筛选到的能够特异性的靶向某一段呃，基因序列的寡核苷酸，然后这个也是要基于自己的一个研究的。然后比较特别的就是它的link的一个选择，然后呃，目前进展比较好的临床的a uoc里面，它虽然没有公开具体的使用link克的一个结构，但基本上都是使用的不可理解的linker，比如像使用SMCC。

或者是直接使用，呃，马来西亚接头直接跟抗体对接。那么整体来说，它使用不可粒子的link，可一个考量因素可能就是因为我们携带的这个管号苷酸，不管是SRN或者是so，它整体的长度一般也就是20个BP左右，呃，如果使用其他的，嗯，比如像可列解的link，可它的稳定性是没有不可列解的更好的，那么整个的AOC在进入机体之后呢，如果link克的稳定性达不到，会释放很多的这种寡核苷酸，而寡核苷酸又因为它的整体的。序列比较短，那么它的拖靶的风险就是非常大的，就是有可能会跟呃非靶向的这个不是我们目标的想要让他结合的基因组进行的一个结合，这样的话可能会影响一些本对人体本身很重要的这个基因的一个表达，呃整体的话，如果它拖把的话，副作用也是比较大的。

所以目前呃像临床在研里面进展比较好的AOC，比如呃，比如像AOC1001，或者是AOC1020，然后也都是呃来靶向这种呃遗传性疾病的，比如像治疗肌萎缩DMD等等。那么它在这个呃目前公开的这个结构里面，比如像抗体，也就是使用人员化的这种抗体，呃link克的选择上面，基本上是使用的不可理解的link克，而寡核苷酸的话就是呃使用呃双链2的23RN，或者是有一些报道是使用的AO的，这个是跟大家自己筛选到的所想使用的这个靶向序列是有关的。呃，还有其他现在研究比较热度比较高的就是抗体protect，骨连药物，也就是be或者是PC，因为本身protect的一个研究热度，目前就是呃，也是比较大的。

12钛克，我们知道它是可以呃靶向降解蛋白的，这种一个复合物主要是由三个部分组成，呃跟靶蛋白结合的一个配体，然后中间一段link可然后呢是133素连接酶配体，这样的话就可以在靶蛋白配体的一个牵引作用下，跟想要降解的靶蛋白进行一个特异性的结合，然后呢，通过link可把这个呃13发素酶连接一三发素连接酶配体拉过来，从而达到降解靶蛋白的一个作用。那么PRO它本身降解靶蛋白的一个效果是非常好的，呃，因为目前也已经进入了临床阶段的一个研究，呃，大家之所以想到会把把这个protect跟抗体我连到一起呢，就是发现protect的话，它降低靶蛋白的效果是比较好的，但是它对呃细胞类型并没有一个选择性。所以就是为了增强protect它的一个靶向性，呃，使它能够在特定的细胞类型里面来降解靶蛋白，所以就开始想，那我是不是能跟抗体物连到一起，这样呢，就可以在抗体的一个靶向作用下，只特异性的降解，呃，我选择的这个细胞里面的这个靶蛋白。

比如像这个报道的，使用这种her two靶向的曲突出单抗来跟降解BRD的protect进行一个偶联，那么它呢，就可以在her图阳性的细胞里面达到非常好的一个降解BRBR低胞的一个作用，而对呃，Her图阴性的细胞并不会造成这个降解。这样的话，整个它的靶向性就是非常好的。另外的一个呃研究，比如像呃也是一个绘图靶向的和这个riy to它的一个protect来进行一个五连。比如就是这个prote，它通过通过中间的一段可裂解可裂解的link可然后跟抗体上面的位点进行一个偶联，那么偶联之后呢，它就可以特异性的降解，呃，Her two阳性的细胞里面的这个瑞普two的一个蛋白的表达，而对于her to阴性的一个细胞并不会造成一个降解作用。

那么目前呃，针对DAC或者是PAC的一个结构选择，主要的就是呃跟抗体之间的这一段linker的选择，目前相对来说使用可理解的linker是比较多的，因为本身prote它已经是三个小分子组合到一起了，如果使用不可裂解的linker的话，也就是说这一段linker它可能会接在这个泛素连接酶P体上，那么整体的这个。分子量也是比较大的，而且它有可能是会影响伴素林纤维配体的一个作用的，所以呢，会推荐使用这种可粒解的linker，这样进入呃特定的一个细胞类型之后呢，这个link断裂，它就可以释放完整的一个protect分子，这样整体来说对protect分子它的作用的发挥呃是比较好的。然后另一个目前研究热度比较高的一个就是抗多肽50药物，也就是PDC，呃，那么PDC它整体跟ADC的一个可量因素，包括它中间的link，可还有载荷这一方面，不管是细胞毒性或者是其他的有效载荷，基本上也都是一致的。然后包括link克的选择，也都是参考ABC里面link的选择，那么它唯一不同的就是多肽这一部分。

那么呃，PDC的话，它相对来说是弥补了ABC的一些缺陷，比如PDC它的分子量很小，那么它在实体流里面的一个穿透性就是比较好的，而且它的呃代谢速率以及嗯多肽它的结构也比较短嘛，然后很容易进行各种的结构改造和修饰。目前的话就是它的作用机制也是跟ADC是类似的，只是说靶向部分替换成了多肽，而一般嗯，现在使用的这个靶向部分的多肽，呃，一般包括细胞靶向肽，还有细胞穿透肽这两种类型，相对来说是细胞靶向肽是使用的更广的。

那么多肽的序列也是要大家根据自己的研究来进行一个筛选，然后确认它跟呃细胞，嗯细胞膜表面的这个靶点能够特异性的结合，然后呢，在这个偶联linker和Palo pilllo的来合成PDC这样一个完整的药物。整体来说PDC里面的可能因素跟ADC是类似的，它的它的作用机制也是基本上是一样的。那我们从这个嗯，PDC的这个药物的结构里面就可以看到，它是通过呃一段靶向的负责靶向的多肽序列，然后呢，这个link，比如像这个是基于呃这种二流间断裂的一段linker来携带呃细胞毒性药物，也就是它整体的结构呢，也都是跟ADC类似的，它的偶联方式也是类似的，只是说靶相部分替换成了分子量更小的多肽。那么还有现在就是大家开始使用这种非细胞毒性的有效载荷，呃，研究热度比较高的就是使用这种免疫刺激剂。

呃呃，R这个rsacc的话，它整体来说除了有效载荷这一部分跟ADC不同，其他的包括像抗体的选择，还有link，可也都是考量的点也都是一样的，只是说有效载荷替换为了免疫刺激剂，现在报道使用比较成熟的就是包括TLR家族的这几个分子，还有S汀的一个机动剂。嗯，RCC, 它杀伤肿瘤的一个作用机制跟ADC pdc这些都是比较不同的，它不再是依赖于这个细胞毒性药物来杀伤肿瘤细胞，它相当于是通过免疫刺激剂来吸引免疫细胞来攻击这个攻击肿瘤细胞，从而达到对肿瘤细胞的一个杀伤作用。比如目前就是呃临床进展比较好的呃两个这个IEC像呃XMT2056，一个her图靶向的，然后它就是使用的是S定这种机动剂来通过呃激活呃，也就是说激活这个免疫细胞来攻击肿瘤细胞，然后另一个呃ICC像BDC1001，然后呢，它是使用的这种T278的一个机动剂，呃。

目前就是在iicciicc里面报道的，它的使用的link的话，基本上都是可能不可理解的link为主，因为可能也是怕携带的这个呃，免疫刺激剂的话，呃，如果是link壳不稳定，提前释放的太多，它可能会引起全身的一个免疫反应，因为引起这个嗯免疫反应对其对机体的整个的一个毒副作用也是比较大的，所以为了追求稳定性，目前也都是使用不可粒子的link壳为主的。那么这个是目前在研临床在研的一些进展比较好的iccecc药物的一个总结，然后也可以看到主要的都是使用这两种类型的颜色机器来作为PI漏的，而抗体部分，抗体部分的话也是比如像靶向和to的，或者是呃一些CT22也都是现在比较热门的一些靶点，然后呢，它的一个呃也已经有，有一些已经进入了比较好的一个呃临床阶段。

那么目前我们MC的话，就可以提供ADC或者是衍生的各种XDC整体的一个偶联服务，然后包括像替换ADC里面抗体的部分，替换为双抗，双抗或者是一些单预抗体，或者是多肽，呃，或者是说把这个呃有效载荷部分由传统的这种小分子化药来替换为其他的一些小蛋白分子啊，或者是偶联多肽或者是核酸药物等等，我们也都是可以提供的。整体来说，我们可以提供ADC和XDC的整个的一站式的一个偶联服务，包括对中产物的各种结构的呃鉴定，还有它完整的一些呃，它的各种呃内毒素呀，还有它的游离药物D啊等等各种的一个质检方面，我们我们的平台也都是非常成熟的。

好的，以上就是跟大家分享的ADC药物以及呃发展趋势，还有一些比较成熟的XDC药物的一个介绍。看一下大家有没有什么问题。