AD与MCI患者白质纤维束的减少(基于FBA分析)

来自澳洲Florey 神经科学与心理健康研究所的Remika Mito在Brain杂志上发文,基于全新的FBA(fixel-based analysis)方法,作者探究了AD与MCI患者的白质纤维束的变化。作者发现,AD患者相对于健康组,其多个纤维束的纤维密度和纤维束截面均有显著降低;而MCI患者主要在后扣带束区域有显著降低。作者认为FBA分析具有以下优点:(1)可适用于纤维交叉区域;(2)可在微观结构层次和宏观结构层次上进行分析。

背景

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)越来越被认为是一种大尺度网络疾病。以往的研究表明,AD患者的默认模式网络(DMN)会发生病理学变化。基于DTI成像,已有大量相关研究成果发表,这些研究多使用基于体素的方法(如FA、MD指标分析/TBSS分析),或者基于纤维追踪的图论分析。本文中,作者使用了自己提出的新方法,即FBA分析,从另一个侧面探讨AD患者纤维束的改变。

方法

实验共募集了三类被试:AD患者(49人)、MCI被试(33人)、健康被试(95人)。AD患者使用NINDS-ADRDA诊断准则确定,MCI被试依照国际通用准则归类,健康被试通过社区广告招募。

实验使用了3T西门子系统,共扫描65张DTI图像(60张加权,b=3000s/mm2;5张不加权,b=0s/mm2)。预处理步骤包括:涡流校正、头动校正、偏移场校正、重采样、标准化等。所有预处理步骤都基于MRtrix3软件实现。预处理之后,计算FOD(fibre orientation distributions)图像,使用30个被试的FOD图像制作平均模板(10个AD病人、10个MCI被试、10个健康被试),并把所有被试的FOD被试配准到该模板。然后在该模板的水平上进行全脑概率追踪,生成大约2000万条纤维,继而使用SIFT算法过滤至200万条纤维。

FBA(fixel-based analysis)分析:作者使用了名词“fixel”,指代体素内水平的纤维。基于作者最新提出的FBA方法,他们主要关注三个指标:(1)纤维密度(fiber density, FD)。纤维密度指一个体素内纤维的量,具体地,作者基于SS3T-CSD方法来估计单体素内每个fixel对整体DWI图像的贡献,继而求出纤维密度值。FD值相对来说,是一个微观结构(microstructural)指标。(2)纤维束截面值(fiber-bundle cross-section, FC)。FC值通过对非线性变形场估算得到。(3)纤维密度&纤维束截面(fiber density and cross-section, FDC)。由于在组水平上,纤维束会同时出现密度和截面变化,作者又定义了一个综合指标,即FDC。

图1. 该图展示了一个纤维束截面,其中方格代表体素,灰点代表轴突。(a) 纤维密度(FD)减少;(b) 纤维束截面(FC)变小;(c) 纤维密度&纤维束截面(FDC)都减小。

基于体素的张量指标分析:除了FBA分析之外,作者也做了常规的基于体素的张量指标分析。在此,作者主要关注各向异性值(FA)和平均扩散值(MD)。

统计分析:(1)全脑FBA分析。基于GLM(一般线性模型)模型,对FD、FC、FDC值,作者定义了两组比较:AD患者组 vs 健康组;MCI被试组 vs 健康组。所定义的GLM模型考虑了年龄、颅内体积作为协变量。随后做了置换检验和FWE校正。(2)感兴趣纤维束的分析。首先,根据全脑FDC分析确定了感兴趣的fixels,AD患者的这些fixel的FDC值相比于健康组有显著下降;随后,依据DTI结构图谱将这些fixels归类为11条感兴趣的白质纤维束。

结果

全脑FBA分析:(1)纤维密度分析(FD值,微观结构层面)表明,AD患者组相比于健康组,较多的纤维束的FD值出现降低。甚至部分纤维通路(例如海马旁扣带通路)的FD值降低达到了40%。(2)纤维束截面分析(FC值,宏观结构层面)表明,FC值的降低分布同FD类似而且更宽泛,但降低的程度没有FD高。FC值的降低在长距离的纤维束(如扣带束、上下侧纤维束等)中更明显。(3)综合纤维密度&纤维截面分析(FDC值,微观&宏观结构综合)表明,降低的FDC值主要分布在后顶叶白质、钩束、扣带束海马旁回侧的纤维束。分析结果如图2所示。

图2. AD患者组 vs 健康组全脑FBA分析的结果(FWE corrected,p<0.05)。从上到下分别为FD、FC、FDC值,颜色代表下降百分比。

图3. AD患者组相比于健康组,特定纤维束FDC值降低。显著的纤维点以轴向显示,不同颜色代表不同方向(前侧-后侧:绿色;上侧-下侧:蓝色;左侧-右侧:红色)。

图4. FBA分析可适用于纤维束交叉区域。图中,放大的区域即为纤维束交叉区域,颜色代表FWE校正后的p值。

基于体素的张量指标分析:对各向异性值(FA值)和平均扩散值(MD值)的分析表明,AD患者组相对于健康组,大量的白质体素内,FA值显著降低,而MD值显著增高,与以往报道一致。但研究也发现,在一些纤维束交叉区域(比如在半卵圆中心区域内),AD患者组的FA值出现了显著增高。分析结果参见图5。

图5. AD患者组相比于健康组,一些体素的FA值显著增高。(A)三种视图的结果展示。(B)在半卵圆中心区域内,由概率性追踪可证实,多组纤维束发生了交叉。在AD患者中,这些交叉的纤维束,一些有显著的退化,另一些则相对得到了保留。(C)使用基于CSD的DTI模型,可估计出AD患者组的FA值增高。

感兴趣纤维束的分析:MCI被试组相对于健康组,纤维密度(FD值)和纤维束截面值(FC值)显著降低的区域主要集中在后扣带束、右钩束,且仅有左后扣带束通过了Bonferroni校正。而AD患者组在11条感兴趣纤维束上的FDC值均显著降低。结果参考图6。

图6.感兴趣纤维束分析中,MCI被试组、AD患者组显著的纤维束对比。

FDC值与淀粉样蛋白的关系:作者进行了以下对比:AD患者组、MCI被试组(Amyloid Positive)、MCI被试组(Amyloid Negative)、健康组(Amyloid Positive)vs 健康组(Amyloid Negative)。最终仅在MCI被试组(Amyloid Negative)的左后扣带束发现了FDC的降低(未通过Bonferroni校正)。结果参考图7。

图7.考虑Amyloid-Beta蛋白,平均FDC值的组间差异。

讨论与总结

本研究的结果表明:AD患者的白质纤维束显著地减少;MCI患者的后扣带纤维束显著地减少,但与amyloid-beta蛋白的高度累积无显著相关。微观层面(FD值)和宏观层面(FC值)的分析表明,AD患者在微观层面的变化更明显。此外,发生减少的纤维束主要是和默认模式网络(DMN)连接的纤维束,并且大多是长距离的纤维束。早期AD患者的后扣带皮层易受影响,在感兴趣纤维束分析中,MCI被试组的左后扣带束出现选择性降低。令人疑惑的是,这种降低是由MCI被试组(amyloid negative)驱动的,而在MCI被试组(amyloid positive)中没有发现显著降低,这与我们之前对AD病理学的理解是相悖的。

随后,作者讨论了FBA方法的优点。相对于其他分析方法,比如TBSS,FBA能更好地处理纤维束交叉部分;此外,FBA也在不同结构层次上进行分析,比如FD值是在微观结构上分析,FC值是在宏观结构上分析。

当然,作者也指出了他们论文的一些不足。他们的研究并不是一个纵向研究,无法展示从MCI到AD的发展轨迹。对FD值和FC值关系,作者也没有作充分的讨论。这些都是未来值得改进的方向。

参考文献:Mito R, Raffelt D, Dhollander T, et al. Fibre-specific white matter reductions in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J]. Brain, 2018.

原文发布于微信公众号 - 思影科技(siyingkeji)

原文发表时间:2018-01-24

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