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高功能自闭症患者的脑网络动力学

近日,来自伦敦大学学院认知神经系的Takamitsu Watanabe和Geraint Rees在nature communications期刊上发表了一项研究,利用静息态fMRI数据探析了自闭症的大脑动力学特征。该研究发现与正常人相比,高危自闭症的成年人在一些神经连接中会有一些不稳定的中间状态,这些特殊的状态能够预测自闭症的严重程度。另外,为了比较IQ是否和这些变化有关,研究利用自闭症患者的IQ来预测大脑动力学系统的稳定性。最后发现这些大脑动力学系统的行为与大脑网络的隔离有关。这些发现表明,自闭症患者大脑中的功能协调,以及过于稳定的神经动力学系统,造成了自闭症患者的症状以及对其认知能力的影响。

全脑神经动力的协调最优控制不同大脑功能系统,对复杂和多模态的信息的有效集成,以及处理瞬时任务而言是必不可少的。鉴于神经动力学在我们认知和信息处理中代表的关键角色,大规模神经动力学影响自闭症的假设是非常合理的。就目前神经病理学的发展,自闭症患者的全脑激活模式瞬时变化对于我们而言仍然是未知的。之前的神经影像研究主要针对自闭症患者的特定脑区,功能或者解剖脑网络的异常以及特定区域的神经异常。尽管这些研究探寻了一些瞬时的脑网络的变化,但是针对自闭症全脑动力学的瞬时变化仍然没有研究。因此,这篇论文通过对energy-landscape的分析,探寻全脑动力学和自闭症行为之间的关系。研究显示,自闭症患者与正常样本相比有更少的神经传输,并且发现非典型的稳定大脑动力学与自闭症的症状和认知能力相关。此外,研究发现神经动力学支持特定功能的大规模脑网络之间的协调。

研究者利用26个正常样本和24个自闭症样本的静息核磁共振影像进行分析,样本信息见表1,为了避免异地采集样本的冲突,研究者仅选择了Utah大学采集到的数据。为了揭示不同大脑功能系统的动态协调,研究者首先列出对七个功能网络(图1)采集到的FMRI数据,对七个网络的活动状态进行二值化,然后利用最大熵模型进行处理(附录图1),这个模型的预测精度能够达到96.4%。接着,基于这个模型,研究者指定一个静息态的大脑状态,并计算了每个大脑活动模式的能量值(图1.g)。并且测试了这些能量值之间的分层关系以及系统地研究了每个大脑区域的激活响应模式,发现利用局部最小能量可能更容易观测到显性的激活模式(图1.c)。值得注意的是,能量值不仅仅能够指示一些生物信息,还能够作为一个大脑激活的统计指标。比如,一个低的能量值说明更加频繁和稳定的脑激活模式。研究者同时发现,在六个大脑激活模式(局部最小A-F fig2.b)中自闭症和正常样本直接的能量分布就有相同的分层结构(图2.a )在每一个块中,局部最小A和B属于同一个分支,C和D属于另外一个分支,此外,与这四个分组相比,E和F的最小能量函数非常高,这也表示想对于其他四个分组,E和F不占主导地位也不够稳定,在层次结构和两组之间相似性的基础上,我们总结了这六个局部最小分组到两个个主要的脑状态中(A和B分到主要状态1,C和D分到主要主要状态2),以及两个小状态(E和F分别作为小状态1和2,图2.a).通过我们改变阈值对大脑激活相应进行二值化,我们得到了一个拟合模型和能量的分层结构(附录图2)

然后,研究者对能量值进行了数值模拟,并将脑激活作为脑状态之间保持和转化的特征,见表3,接着,研究者研究了这些大脑动力学特征是否和一些自闭症行为有关,这些行为通过ADOS评判,结果见图4,结果表明自闭症认知能力和脑动力学的稳定性有关,而这些稳定性又由不稳定的两个特定局部最小主要脑状态所支持,见图5. 另外,根据ADOS和IQ评分与大脑动力学之间的相关性分析,研究者测试了跨网络功能协调,具体见图6,同时,研究者分析与自闭症以其相关认知能力相关的跨网络功能协调进行了研究,见图7;正常人大脑的分析见图8,同时作者发现正常样本中DMN/SMN/Auditory module andFPN/SAN/ATN/Visual模块之间强功能隔离(图6c和8a)与中间状态的大量出现频率有关间接过渡,这又与他们的高智商成绩有关(图8b,c),最后,研究者利用这些大脑动力学差异来训练分类器,进行预测诊断自闭症(见图9),并得到了很高的精度。

这项工作主要是利用静息fMRI数据的energy-landscape分析大脑动力学来识别高功能成人自闭症。这种数据驱动的方法表明。自闭症患者的大脑激活相对于正常人的神经控制偏弱,而这种过于稳定的大脑动力学是自闭症的基础。此外,研究发现,这种异常稳定的大脑动力学会增强自闭症患者的认知能力。同时研究发现,特定的跨网络功能协调能够促进这些稳定的大脑动力学,这些发现表明非典型大脑动力学可以作为自闭症患者的生物标记。同时研究大脑动力学能够对这种行为和认知能力的机制理解有帮助。

图1,能量分析过程(a-e)首先从214个全脑ROI(a)中提取了静息状态的fMRI信号,将ROI分为七个功能不同的脑系统,并计算了其平均网络激活(b)。通过对fMRI数据应用成对最大熵模型,构建了一个能量图,并确定了显性脑状态(c)。通过随机游走模拟(d)表征大脑动力学后,我们比较了几种脑动态指标与行为/症状评分(e)。 (f)在TD和ASD组中,成对最大熵模型显示出足够高的数值,模型可以准确预测经验数据的出现概率(g),并使我们能够准确地推断所有可能的27种大脑活动模式的能量值。注意,能量值不代表任何生物能量,而是逆向表示大脑活动模式的出现概率。也就是说,具有较小能量值的大脑活动模式应该更频繁出现。

图2 能量结构比较,TD和ASD组的能量图显示了类似的等级结构(a),具有相同的六个局部最小值(b)。 鉴于两组中常见的能量低,我们将局部最小值A和B归结为主要状态1和局部最小值C和D到主要状态2。 (c)四个主要状态在TD和ASD组之间显示出显著差异。 特别地,ASD个体的两个小脑状态显著小于对照组。(d,e)在ASD组中,两个状态的出现频率较大(d),而两个次状态的出现频率比TD组更小(e)。

图3 大脑动态,为了研究标准能量图中的大脑动力学,研究者进行了105步随机游走模拟(a),在模拟的基础上,研究者首先计算了四个状态之间的转换频率(b),并且发现了两小状态之间没有转化。因此研究者可以通过有无直接转化来进行分类(c)。基于这个分类的基础,研究者将两个小状态作为中间状态。试验中可以发现,ASD的中间状态显著低于正常样本(e)。在模拟实验中(e,f),TD和ASD之间的转换频率没有显著差异,但是ASD存在中间状态转换频率明显降低。在TD和ASD组中,可以发现主要状态的持续时间和间接转换频率之间呈负相关,间接转换频率与中间状态频率之间呈正偏相关。另外,无法检测出主要状态的持续时间和中间状态频率之间的显著的相关性。

图4 大脑动力学和行为相关性分析,在自闭症样本中,只有间接转换频率与自闭症呈现正相关. (a)即使在删除了异常值之后,也保持了相关性,此外,通过计算偏相关(b),发现ADOS分数之间的层次结构,表明非典型不稳定中间状态可能与自闭症的症状有关。(c-f)在正常样本中,只有间接转移频率与认知能力相关(c),偏相关分析发现FIQ,间接转移频率的分层结构(d),这表明转化的稳定性与认知能力呈相关。此外。ASD的FIQ与主要状态有关(c),主要状态和四个局部最小出现频率有关(e),自闭症的认知能力和主要状态的持续时间有关(f).

图5 大脑动力学和行为,对于正常样本,大脑动力学的稳定性和认知能力有关(a),在自闭症群体中,大脑动力学的非典型稳定与自闭症的症状和认知能力有关(b),红色代表激活+1,其他区域代表不激活-1.

图6 自闭症患者的脑网络的功能分离的中间状态, 中间状态基于互补和互相关联的两个模块(DMN / SMN /听觉模块和FPN / SAN / ATN /视觉模块; a)。 因此,可以合理地假定这些模块之间的强功能隔离应该是稳定中间状态。为了检验这个假设,首先通过比较模块内FC和跨模块FC(b)来量化功能分离强度,发现TD组(c)的功能分离显著更强。(d-g)在ASD组中,功能分离强度与中间状态频率(d)和间接转换频率(e)呈正相关,与ADOS总分(f)呈负相关。 非常弱的跨网络功能分离可能导致不稳定中间状态并减少间接转换频率,这可能导致ASD症状(g)。

图7 自闭症患者的脑网络功能分离主要状态,研究者假设主要状态的稳定性应由DMN / Visual模块与FPN / SAN / ATN / SMN /听觉模块之间的功能隔离支持(a,b)。 ASD组的跨网络功能分离显著强于对照组(c)。在ASD组中(d-g),非常强的功能性分离与主要状态频率(d),主要状态(e)和FIQ评分(f)相关。 这些结果意味着异常的过度功能分离可能与影响他们的认知能力(g)。

图8 正常人中的大脑功能协作和大脑动力学的相关性分析,研究者认为,这种跨网络功能分离能够影响个体神经大脑动力学。这里,给出功能分离和中间状态频率相关性(a), 显示了功能分离强度与(i)中间状态频率,(ii)间接转变频率和(iii)FIQ评分之间的显著相关性(b)。 这些结果表明,在TD个体中,特定两个网络模块之间的功能分离可以稳定中间状态,并确保大脑动力学的灵活性,这与一般认知能力相关(c)。

图9 疾病诊断,通过训练数据得到进行诊断的阈值,并运用到测试数据上。这里利用了大脑动力学的两个指标,其中能量分析模型的准确度为80%,这低于集团的分析95%,单变量预测的中间值频率为7.7%(a),间接转换频率为4.15%(b),通过训练SVM分类器(c-d)可以有效地对数据进行分类。

参考文献:WatanabeT, Rees G. Brain network dynamics in high-functioning individuals withautism[J]. Nature Communications, 2017, 8.

本文分享自微信公众号 - 思影科技(siyingkeji)

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原始发表时间:2017-08-21

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