检索60万健康成人基因,找到了13个“基因超级英雄”

作者：陈荣 翻译整理：孙强、焦剑、Dr.Guo、汪霞、肥毛毛虫

编者注：

今年4月11日，著名科学杂志Nature的子刊Nature Biotechnology发表了一片文章，介绍了纽约西奈山医学院陈荣教授及其研究团队的一项开创性的工作，他们检索了近600,000个健康成人基因序列的数据及相关临床资料，从中发现了13个创造了奇迹的“基因超级英雄”。

大数据文摘医疗专栏主编、资深生物信息专家孙强在和陈荣教授的交流中了解到，此项工作都是陈荣团队所做，实验也是陈荣教授设计的，但是纽约时报的报道只字未提陈荣的名字。在和陈荣教授简短的交流中，陈荣教授感慨地说“大数据和临床基因诊断方面，做得好的都是中国人。只是荣誉大多被美国人占了。大数据文摘的平台能帮助我们在美华人打破玻璃天花板贡献一份力量，功在千秋。希望我们的孩子不再有玻璃天花板。”

以下内容来自纽约时报的报道：

在这个世界的某些角落存在着这样13个非常幸运的人：尽管他们并不知道自己携带了某个在婴儿期或幼儿期可致命的基因，但他们都已经长达成人，而且非常健康。

他们的DNA可能为治愈那些没有逃过基因效应的不幸者提供线索。这就是发表在自然生物技术杂志上的一篇论文的结论。研究人员从近 600,000个健康成人基因序列的数据库检索并发现了这13个创造了奇迹的“基因超级英雄”。

圣路易斯的华盛顿大学神经学教授Randall Bateman虽然没有参与研究，但是他将这篇文章评价为“杰作”。

国家人类基因组研究所所长Eric D.Green评价道：“新近发表的这篇论文就是遗传学家们讨论和梦想多年的研究方向的初步成果。直到现在，虽然包含受试者基因测序信息的庞大数据库中数据不断积累，科学家们仍未能找到符合该标准的人。

但我们距离完全的成功还有距离。当数据库中的人提供他们的DNA用于分析时，也同时签署了匿名协议以保证隐私。因此，研究人员不能做进一步的研究。

该项目的负责人，非营利机构Sage Bionetworks的主席、纽约西奈山依坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的基因组学教授Stephen Friend博士说道：“你可以想象我们有多么失望，这就像我们已经打开了包装纸，但是无法进一步打开包装盒“。

他说这个发现仅仅是一个概念的证明。目前，Friend博士和他们同事，来自西奈山医学中心的Eric Schadt 和 Jason Bobe开始了下一阶段的研究，他们称之为“弹性项目”(ResilienceProject)。在这个项目中，他们将招募10万人以上、并同意基因组测序的受试者，他们得到回访的标准为：具有一个可致病或致死的突变基因，但却没有任何发病迹象。

周一发表的这项研究实际上是由Friend博士以前的研究挫败而促成的。他花了数年时间在学术界和生物技术公司寻找修复遗传缺陷致病的解决方法。但即使研究人员知道基因损伤突变导致某种疾病，但他们很难找到一种能够修复基因的药物。

Friend博士有了一个新的想法，“也许我们应该转换思路，即创建一个“修正突变”，实际上就是抵消坏基因的影响，这样也许我们可以开发一个新的疗法”。

这就引出一个需要募集出生时带有修复突变的健康人受试者的想法，但研究者想要找到这样的“基因英雄”可不是一个简单的事情。麻省理工学院的遗传学家MacArthur没有参加这项新研究，他指出，因为一般健康人不会被筛检是否基因突变，从而也不知道他们是否可以修复。

这样一来，三年前Friend博士和Schadt博士开始在国际数据库中检索年龄大于30岁的健康人群，并携带有基因突变，如引起典型儿童疾病的Tay-Sachs病或肌肉营养不良症。他们从12项大型研究中选出基因信息，在874个关联于584种严重疾病的基因中寻找突变的基因。结果发现了15,597个人可能符合研究入选标准。但是后来因为数据错误，或是表明这些突变必然引起严重儿童疾病的证据不足而放弃了几乎所有的资料。

筛选到最后只剩下来的13个人，他们分别拥有8种严重遗传疾病中的一种致病基因变异，这些变异都已经被证实可以导致一系列在18岁以前发病的严重遗传疾病。这八种遗传疾病包括：囊性纤维化，Smith-Lemli-Opitz综合征，家族性自主神经异常，表皮松解大疱单纯形，Pfeiffer综合征，自身免疫性多发性内分泌腺病综合征，弯肢发育异常和骨发育不全症。

MacArthur博士说：这些概率极小的个体筛选（五十万人中的13个人）“让我们知道未来在这方面的研究需要有多大的样本量”。要想完全理解为什么这些人没有得病，研究需要更多的类似的耐受个体，包括与这些人没有亲缘关系的参与者，他们需要有相同的疾病基因突变，但同时也没有发病。他说，如果要设计这样的研究，即使一百万的样本量也是不够的。

MacArthur博士又补充道：“这是一个发人深省的想法，但并不是完全不可能的”。事实上，这方面的努力正在进行着：如美国的精准医疗计划和百万退伍军人计划(Million Veterans Program)，英国的生物样本库(U.K. Biobank) 。这些项目的实施，让这一想法越来越具有可行性。

Green博士说，这些数据库包含了上百万人，由于技术的不断提高，这些数据库所包涵的数据也比目前其他可用的数据质量更高更可靠。如果得到参与者的同意，研究者还将可以直接联系他们。

然而一些其他从事致病基因耐受的研究者也指出，他们还将面临着许多艰巨的挑战。在他们的研究中，他们从一些具有遗传疾病史的家庭中找到了一些罕见的遗传疾病耐受个人－这些人尽管有着基因变异，却没有得病，或者只是他们的发病时间有时比预期发病时间晚了将近十几年。

华盛顿大学的贝特曼博士和他的同事们已发现一位携带了会导致阿尔茨海默病突变基因的男士。在他家中，发病年龄多在50多岁，但这个人现在60来岁，还没有该病。

托马斯博士，华盛顿大学的遗传学家，也发现了一位携带了会导致另一种痴呆症突变基因的男士。该名男子虽然他已67岁，但没有患病的迹象。而在他的家庭疾病通常20岁初期就开始了。

在英国，剑桥大学生物学教授史蒂夫P.杰克逊，正在研究两名中年人的细胞，他们继承了共济失调微血管扩张症候群(ataxia telangiectasia)的基因，该紊乱导致的结果是协调困难。有该疾病的人通常十几岁是就需要靠轮椅代步。但这两个人都只有最温和的症状。

然而，贝特曼博士说，下一个问题很难回答- 为什么这些人会得到保护而不发病？他和他的同事们有来自有阿尔茨海默病家庭的多个成员的DNA，以及没有发病的每个人的20000个基因的序列。但是，贝特曼博士指出，每个人都有大约200独特的基因突变，其中大部分是无关紧要的。如果其中一个基因突变是保护性的，研究人员会知道吗？还有其他的可能性，保护来自其他地方的DNA突变，可能是5个，10个，或者20个的突变？再或者，如果它不是什么基因在起保护作用，而是在环境中某些因素所起的保护作用？

Friend博士尽管有一些克服这些障碍的想法，但现在这一问题仍然悬而未决。"这是整个业界面临的问题，"贝特曼博士说。"生物是如此复杂。"

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论文连接

http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/full/nbt.3514.html

论文题目：Analysis of 589,306 genomesidentifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases