Potent immunogenicity in BRCA1-mutated patients with high-grade serous ovarian carcinoma摘要介绍

摘要

高级别浆液性卵巢癌(HGSOCs)是免疫检查点抑制剂(ICIs)效果不理想的肿瘤之一。因此必须开发可行的生物标志物,用于鉴定响应候选者并指导HGSOC患者的精确免疫疗法。在这里,我们分析了HGSOC患者的基因组数据,以描述他们的肿瘤微环境(TME)的免疫表型,并找出免疫原性的主要决定因素。与其他实体肿瘤相比,我们观察到HGSOCs中PD-L1,总突变负荷(TMB)和溶细胞分子的最低水平。令人惊讶的是,TMB与肿瘤免疫反应无关,因为它无法预测以前临床试验中相当一部分患者对ICI的反应。通过机器学习方法寻找生物标志物对HGSOCs的免疫治疗意义,我们确定了决定HGSOCs免疫原性的十大最主要因素。有趣的是,我们发现BRCA1突变肿瘤呈现出一种独立于TMB的强效免疫原性表型,符合我们的主要因素和之前建立的免疫原性决定因素的标准。我们的研究结果提供证据表明,BRCA1突变可作为指导IGS治疗HGSOC患者的预测生物标志物。

介绍

癌症免疫疗法,如Nivolumab和Pembrolizumab,最近被确定为许多实体肿瘤类型的有希望的治疗方法,其临床许可逐步加快作为患者的标准治疗。然而,与其他FDA批准的相比肿瘤类型,从免疫检查点抑制剂(ICIS)的患者高档丝氨酸OU中卵巢癌(HGSOCs)所观察到的临床益处保持unsatisfying.在I期试验评估Nivolumab的抗肿瘤功效,尽管研究对列较小,但是患者的客观反应率(ORR)为15%。在铂类耐药卵巢癌患者中,疾病控制率为45%。在几项实体肿瘤中探索Pembrolizumab活性的KEYNOTE-28试验中,卵巢癌的结果已经公开 - ORR为11.5%,对于未能接受化疗的患者,仅仅23.1%显示肿瘤从基线收缩。所以这种反应率迫切需要开发新的生物标志物,使得能够有效选择更有可能从ICI治疗中获益的患者。

越来越多的证据支持肿瘤微环境(TME)预测对免疫疗法的治疗反应。 通过免疫组织化学评估发现PD-L1表达是一种合理的生物标志物,用于筛选对抗PD-1或抗PD-L1治疗有良好预后的人群。除了PD-L1表达外,T-高表达的患者也是如此。观察到效应干扰素-c特征,6,7扩增的T细胞库和更高的肿瘤浸润淋巴细胞密度,改善了疾病控制。所有上述特征与TME的免疫原型相关。免疫原性是由癌细胞中的体细胞突变引发的,这可能产生一系列肿瘤特异性新抗原,从而促进细胞溶解活性。因此,理论上,总突变负担(TMB)应该能够确定患者对ICI的反应。一致地,ICI显示对于具有较高突变负荷的肿瘤类型(例如非小细胞肺癌和黑素瘤)更有效,这意味着有利的临床预后与产生新抗原以增强免疫根除的能力相关。然而,对于患有HGSOC的患者,TMB是否与其免疫原性平行以及TME中哪些方面确定特异性的免疫原性仍然不太清楚。 这里,在这里,我们旨在识别肿瘤免疫微环境,通过分析癌症基因组图谱(TCGA)上的公共可获得数据来分析HGSOCs。 通过机器学习方法,确定了一组确定免疫原性的主要参数。 此外,通过比较特定突变亚组之间显性参数的表现,发现BRCA1突变的肿瘤具有更高水平的有效免疫治疗反应性特征,为IGS治疗具有HGSOC的BRCA1突变携带者提供了合理性。

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