吃鸡有风险：耐药菌能通过肉源传染给人类

本文转载自微信公众号“科研圈”

图片来源：The Atlantic

原作 Maryn McKenna

论文 MBio. 2018 Aug 28;9(4). pii: e00470-18. doi: 10.1128/mBio.00470-18. Escherichia coli ST131-H22 as a Foodborne Uropathogen

翻译 石云雷

审校 魏潇

近七十年来，我们经常给食源性动物喂食抗生素，这仅仅比我们人类服用抗生素的时间晚了几年。这种行为明显地促进了耐药细菌的产生，而这些耐药细菌则通过这些动物向人传播，导致了各种疾病的产生。

由耐药细菌引起食源性疾病的爆发，最早可追溯到 20 世纪 50 年代中期，当时由耐药性沙门氏菌引起的传染病席卷了整个英格兰的东南部。而这只是几十年来疫情爆发的第一波。这些疫情中，有些规模较小，另一些却大肆传播，产生了非常巨大的影响。美国历史上最大规模的食源性疫情之一，曾在 2013 年至 2014 年间造成了美国 29 个州和波多黎各共 634 人患病。

当然，在农场中使用的抗生素和人类疾病之间的联系还没有被广泛接受。目前，大部分这方面的研究还都是观察性的，而不是实验性的。这也使得农业部门和制药部门有理由坚持认为疫情的发生与农场抗生素过度使用之间的联系并不可靠。其中存在的争议点是，耐药细菌从食源性动物转移到肉制品、再进一步侵入人类机体的过程并不能被证实。除非有人能百分之百证明确实这样的联系，否则给家畜防预性地喂食抗生素的做法将会一直持续下去。

现在，一项进行了多年的新研究终于发表：它更深入地证明了耐药细菌可以通过食源性动物的肉制品，实现从动物向人类的转移。研究还提供了一个模型，来说明他们提出的新型监测系统如何能减少源头农场中的细菌传播。

这项研究带来的意义重大：它消除了耐药菌传播过程中的不确定性。在实验室环境之外，我们一直无法证明给养殖场中的动物喂食抗生素会催生让人类生病的耐药细菌。但这项新的研究工作深入研究了食源性动物和人类机体内耐药细菌产生适应性的基因组学，它证明了家禽养殖中抗生素过度使用与人类疾病之间的潜在联系——而这正是农业界试图否认的事实。

抗生素催生的耐药菌

这项研究由美国乔治·华盛顿大学（George Washington University）首席医疗卫生官员辛迪·刘（Cindy Liu）和抗生素耐药行动中心主任兰斯·普莱斯（Lance Price）共同领导的。他们作为研究员，在弗拉格斯塔夫市的转化基因组研究所（Translational Genomics Research Institute in Flagstaff）开展了这项研究工作。选择弗拉格斯塔夫市作为研究地点十分重要：这是个小城市，没有太多的人口流动，因此它能成为一个独立的自然实验室。

在一年的时间里，每隔两周研究人员都会在弗拉格斯塔夫市的超市购买肉制品；同时，他们收集了该市医院里病人的血液和尿液样品中的细菌，并分析这两组样品中是否存在耐药菌。研究的目的是捕捉细菌的流动情况，创建一个时间线，分析耐药菌出现的时间以及它们蔓延到整个城市的方式。如果可能的话，他们希望能证明耐药菌株的来源和它们的传播方向。

刘和普莱斯选择收集的样本中存在一个重要的细微差别。沙门氏菌属（salmonella sp.）、弯曲杆菌属（campylobacter sp.）、志贺菌属（shigella sp.）等食源性细菌与食物和农场有不证自明的关系。但在大约 20 年前，一些研究人员开始担心另一种细菌对人类健康造成威胁，这种细菌与食物没有那么明显的联系，但对公众健康有重大的影响：这种细菌被称为 “肠道外”致病性大肠杆菌（“extra-intestinal” pathogenic E. coli , EXPECs），属于大肠杆菌中的一个特定亚种，它可以从肠道中逃离出来，在身体其他部位引起感染。

扫描电镜拍摄的肠道外致病性大肠杆菌。 图片来源：NutraIngredients-USA

膀胱是 EXPECs 最常见的入口，因此尿路感染通常是此类感染的初期征兆之一。在尿道感染 （泌尿系统中有一个或多个区域受到细菌的感染）中 EXPECs 可以通过尿路进入肾脏，从而进入血液。由耐药的 EXPECs 引起的尿道感染并不能得到有效的治疗，因为 EXPECs 对用于治疗它们的抗生素具有抗性。与食源性感染相比，EXPECs 还能导致更严重的疾病，有时甚至会导致脓毒性休克和死亡。

研究小组将肉制品样本和细菌分离物带回实验室，寻找两组样本中共有的生物。他们在 82% 的肉类样本和 72% 的病人样本中均发现了大肠杆菌（E. coli），这其中包括一种名为 ST131-H22 的大肠杆菌菌株。研究人员发现 H22 菌株在鸡肉和人体内均存在，它所携带的遗传标记表明它首先占据了家禽的内脏，然后再适应了人类的机体。

这项研究结果也是之前针对 EXPECs 在肉制品和人体中的研究所缺乏的：不仅在时间和地点上，而且从动物向人类传播的过程中，肉类来源的细菌与人类感染是有联系的。“我认为这是我们第一次真正确定了这些细菌的传播方向，”普莱斯说，“这清楚地表明，源自食用家禽的大肠杆菌会引起人类尿道感染。”

另一个支持性的结果是，从禽类向人传播的大肠杆菌，比样本中的其他细菌更有可能对用于家禽饲养的抗生素（如四环素和庆大霉素）产生耐药性。这证实了数百项研究中得出的结论：在农场中使用抗生素喂养牲畜，会催生能感染人类的耐药菌。

ST131-H22 菌株是研究小组发现的所有菌株中的一个很小的种群，约占所有菌株的 0.5% 。按美国人口比例计算，这意味着每年有三万到四万例的尿道感染和肾脏感染病例。“总体的数据肯定要高得多。”普莱斯说，因为研究中的其他菌株还有待分析。

监测系统的盲点

刘和普莱斯的研究中还有另一个关键的细节。他们通过深入研究复原菌株的基因组，证明了动物和人类之间的感染联系—— ST131-H22 菌株虽然是大肠杆菌菌群中的一个亚种，但以前常被认为与动物无关。

然而，在学术界的实验室之外，人们对食源性细菌的分析通常并不深入。在美国，每年由 CDC、FDA 和 USDA 进行的最重要的联邦分析检测项目——国家抗菌药物耐药性监测系统（NARMS）的联合项目中，并没有对致病的大肠杆菌种群进行研究。

NARMS 项目意在寻找已对抗生素产生抗药并危害人类的食源性细菌，这些细菌依附在肉类、以及屠宰场中的动物身上。每年，NARMS 项目都会告诉我们哪些肉制品更有可能携带抗药性细菌，以及这些细菌到底对哪些药物有抗性。因为这些肉制品是在零售店买的，利用包装上的标签可以找到肉制品的加工商；事实上也是如此，以前这些标签就曾被用来解决全国范围内的食源性疫情。

如上所述，NARMS 系统在寻找公众健康的食源性威胁上做出了一定贡献。但这些数据只包含了食源性动物成为经销商出售的肉类以及之后的数据。NARMS 对屠宰场的调查是受限的，美国农业部（United States Department of Agriculture ，USDA）多年来一直未能成功地从生长在农场的食源性动物身上取样。如果他们的调查权限被扩大，将已有的标签数据同刘和普莱斯在他们的实验室进行的精细分析相结合，就能形成一个监控系统，将帮助我们更好地保护食物。

图片来源：Reuters

目前，这个监视系统告诉我们，那些即将出现在餐桌上的肉制品向消费者发出了威胁。但是一个更高分辨率的监控系统可以给我们一个从餐桌上的盘子一直延伸到农场的视角，甚至可以看清那些隐藏有危险细菌的种群和个体。这种精密的监控还没有成为现实——目前它只是一个愿景。但如果我们想保证自己的饮食安全，那么这就是我们应该努力的方向。

Bayesian analysis of 140 global Escherichia coli ST131-H22 genomes. The tree, based on a total of 3,774 SNPs identified in the relaxed core genome of 49 Flagstaff ST131-H22 isolates and 91 international H22 isolates, was obtained using a strict clock model, GTR substitution rate, and the Bayesian Skyline population tree model. The analysis strongly indicates six independent acquisitions of ColV plasmids within the ST131-H22 sublineage. The tips of the tree are constrained by year of isolation, with shaded areas used to represent the time scale (in decades). White arrows and red crosses point to branches associated with putative ColV plasmid acquisitions and losses, respectively. iTOL快速绘制颜值最高的进化树！

本文来自微信公众号“科研圈”。生信宝典增加了参考文献信息和原文中大肠杆菌进化分析及其方法。如需转载，请在“科研圈”后台回复“转载”，或通过公众号菜单与我们取得联系。

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