BRAIN:脑电微状态+fMRI:路易体痴呆的动态脑功能障碍及其起源

摘要

路易体痴呆包括路易体和帕金森痴呆两种，而且两者都有认知波动这样的暂时性临床症状。一般认为这种功能障碍是由于大脑内在动力学特性的异常导致。在此背景下，英国纽卡斯尔大学的研究者Schumacher，Taylor以及剑桥大学的合作者O’Brien等人采用横断设计将42例路易体痴呆患者与27例阿尔茨海默症患者和18名健康人进行对比，并采用脑电微状态（该微状态是指一种短暂且稳定的脑内拓扑结构，其时间特征可为大脑动态变化提供有力视角）技术在毫秒级别上进行了分析。此外，作者也使用动态fMRI探究大脑中的哪种加工过程驱动着这种微状态。结果发现，与阿尔茨海默症患者和健康对照组相比，路易体痴呆患者的微状态持续时间明显延长。而阿尔茨海默症患者的微状态动力性基本与对照组持平。相应的，路易体痴呆患者每秒内微状态降低的数量也显著较其他两组更多。路易体痴呆患者组的平均微状态持续时间与认知波动的严重程度呈正相关，而与神经基底节、丘脑网络和大型皮层网络(如视觉和运动网络)之间的动态功能连接呈负相关。

这些结果表明，路易体痴呆患者的微状态动力学特性变化更加缓慢，而且微状态的时序精度也存在缺陷，这可能导致脑内复杂动态特性的崩溃，并因此使得这些患者比常人在脑功能上缺乏了相应的灵活性和适应性。而阿尔茨海默症患者的微状态动力学特征是基本完整的，与之相比，路易体痴呆患者在微状态动力学特征上的异常反映着大脑对环境需求反应的降低，而这导致了路易体痴呆患者的思维减慢和间歇性混乱等典型特征。

材料与方法

被试：

共96人（age＞60），其中46人诊断为路易体痴呆症倾向（25例路易体痴呆症，21例帕金森痴呆症），32例阿尔兹海默症患者，及18个年龄匹配的健康对照组。

认知波动测量：

Clinician Assessment of Fluctuation(CAF, Walker et al., 2000c)，提供认知波动的持续时间和频率；

Mayo Fluctuation Scale (Ferman etal., 2004)，提供认知波动的认知注意和唤醒警觉两个维度的测量。

脑电采集与预处理：

使用128导Waveguard电极帽（ANTNeuro）采集所有被试静息态EEG数据。电阻在5kΩ以下，采样率1024Hz，采集150s，接地电极位于右侧锁骨，Fz为参考电极，滤波范围0.3-54Hz，ICA去伪迹后，平均参考，带通滤波2-20Hz，并以2s作为一个epoch对数据剖分。被试前30个无伪迹的epoch用以微状态分析。四位阿尔兹海默症与5位帕金森症患者因满足条件的epoch低于30而被排除分析。

微状态分析：

分析工具：Cartool soft-ware(Brunet et al., 2011)；

分析工具：

http://www.thomaskoenig.ch/index.php/software/microstates-in-eeglabin MATLAB R2017a。

第一步先计算GFP (global field power)。EEG的拓扑结构会在GFP较高时保持稳定，而在GPF的极小值周围快速变化。因此，GFP峰值处的微状态分析提供了拓扑结构的最优信噪比。

对每个被试在GFP峰值处的拓扑结构进行TAAHC（topographicatomize and agglomerate hierarchical clustering）计算(Murray et al., 2008)，则会形成不同类型的微状态拓扑图（如图A）。

这些个体图按组别进行平均后会生成三个组图：健康对照组（HC）、阿尔兹海默症组（AD）和路易体痴呆症组（LBD）。三个组图再进行平均则生成整体组图（如图B）。

最后将整体组图对应到个体GFP的峰值上（如图C）。

计算指标：

微状态持续时间（microstateduration）：个体连续的拓扑图为同样的微状态时长；

微状态发生率（microstateoccurrence）：每秒内某种微状态出现的次数；

微状态范围（microstatecoverage）：某种微状态占总分析时长的比例；

微状态变异率（transitionprobabilities）（具体操作见脑电班，解释见补充材料）。

微状态统计：

以微状态类型为被试内变量，组别为被试间变量使用Ragu software (Koenig etal., 2011)进行TANOVA (topographic alanalysis ofvariance)分析。

微状态的持续时间，发生率，范围和变异率分别在组间做MANOVA分析。

在路易体痴呆组及其两个亚组中，做微状态持续时间与Mayo fluctuation量表的总得分，认知维度和唤醒维度得分的斯皮尔曼等级相关。

fMRI动态连接：

采用滑动窗口方法计算静息态脑网络间随时间变化的功能连接。重点探究两个皮质下网络(基底节和丘脑)与其他网络间的动态连接性。

数据预处理软件：FEAT version 6.0 in FSL(www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)；

分析工具：

GIFT toolbox(http://mialab.mrn.org/software/gift/index.html) in Matlab (R2016b)。

EEG微状态与动态f MRI连接：

先计算基底节和丘脑与其他脑网络的动态连接性，再计算动态连接性与不同类型微状态持续时间的皮尔逊相关。

结果

微状态拓扑图：

图2：三组被试微状态分类拓扑图。

聚类分析结果表明将微状态划分为5类时对所有组的解释力最大。TANOVA结果揭示了微状态间显著的主效应（P = 0.0002）。对五类微状态分析均表明阿尔兹海默症组的拓扑结构既不同于控制组也不同于路易体痴呆组。而控制组和路易体痴呆组并未在任何一类微状态上表现出差异（图2）。

微状态时间特征：

表2：三组被试A-E的微状态持续时间以及统计分析结果。

表3：三组被试A-E的微状态发生率以及统计分析结果

如表2、3所示，与对照组相比，微状态A的持续时间在两个痴呆组中均有所增加，而路易体痴呆组比阿尔兹海默症组增加的更多。微状态B-E中并未发现三组之间显著的差异。

微状态A，B和C的发生率在路易体痴呆组中显著的低于阿尔兹海默症组和控制组，而阿尔兹海默症组和控制组间差异不明显。而在微状态D中仅发现了路易体痴呆组比控制组的发生率更低这一个显著差异。最后在微状态E中，两个痴呆症组的发生率均低于控制组，而这两组之间没有显著差异。

临床相关：

图4：微状态持续时间与认知量表得分的相关。

微状态持续时间与Mayo fluctuation量表总得分及认知维度得分呈正相关，而与唤醒维度得分的相关相对不明显。更重要的是，这种相关主要表现在路易体痴呆患者中，而在帕金森患者中并未观察到。将五类微状态分别做同样分析发现，除微状态D未发现上述效应外，其他微状态均表现出了上述同样的模式（图4）。

动态连接与微状态持续时间的相关：

图5：微状态与动态功能连接的关系。

A、B是痴呆组的基底节和丘脑的动态功能连接与平均微状态持续时间的皮尔逊相关。

如图5所示，基底节与其他脑网络动态连接程度与微状态持续时间呈负相关。具体表现在两个运动网络（右侧运动网络、中部感知运动网络），三个视觉网络（中部视觉网络、高级视觉网络、语言神经网络）以及默认网络2这六个网络。动态连接分析见补充材料。

丘脑与其他脑网络动态连接程度与微状态持续时间也呈负相关。具体表现在脑岛网络2，外侧感觉运动网络，枕极网络和小脑网络2这四个网络。

结论

本文深入的揭示了路易体痴呆患者微状态动力性减慢的现象，并揭示了这种微状态减慢现象与临床的认知波动存在显著相关。路易体痴呆患者微状态时序精度的扰乱可能会导致脑内相应功能崩溃，进而引起患者脑网络灵活性和适应性的下降，并表现在认知波动等临床症状上。此外，本文也发现了大规模脑网络波动与微状态动力学特性之间的潜在联系，表明“皮层-基底神经节-丘脑”环路中的动态交互可能在对EEG动力学特性的调节上起着重要作用。

原文

Schumacher,J., Peraza, L. R., Firbank, M., Thomas, A. J., Kaiser, M., Gallagher, P., …Taylor, J.-P. (2019).

Dysfunctional brain dynamics and their origin in Lewybody dementia.

Brain. doi:10.1093/brain/awz069