Biological Psychiatry：正念训练后海马回路活动的增强是 改善消退恐惧记忆提取的基础

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摘要：

[背景] 众所周知，海马在情境性消退记忆的提取中扮演着重要角色。然而，目前还不清楚干预手段在海马回路中诱发的何种改变从而提升了消退学习的效果。在本研究中，研究者假设正念训练通过提高对当下感官体验的注意力和意识，创造最佳的暴露条件，从而提升了消退学习的效果，改善了情绪调节及降低了焦虑症状。

[方法] 该研究采用2天恐惧习得和消退范式，并通过一项随机纵向研究来验证该假设。其中，正念组包括42名被试（28名女性）；控制组包括25名被试（15名女性）。

[结果]正念训练组表现出更强的右侧缘上回激活（功能）以及海马皮层的整合（结构）。另一方面，正念训练组在消退记忆提取时也表现出了海马与初层感觉皮层联结的增强。

[结论]情境检索中的海马依赖变化是一种可信的神经机制，通过这种机制，基于正念训练的干预方法可以增强恐惧消退和增强压力恢复能力。

关键词：消退；消退提取；正念；恐惧记忆；fMRI；海马

研究背景

暴露疗法是恐惧症、创伤后应激障碍及其它焦虑症的常用治疗方法，其治疗基础是消退训练。另一方面，研究发现正念冥想可为消退训练提供最佳的状态，从而提升消退训练的效果。然而，其背后的神经机制还尚不清楚。

研究方法

研究者通过减压项目招募18-50岁的被试，除去标准的MRI安全排除标准，还要求被试为右利手，目前没有精神或神经方面的障碍及参加试验前的12月内没参与过任何精神治疗或食用任何精神类药物。此外，被试还需有参加冥想或瑜伽训练的经验（参加试验前的12月内至少上过4节课）。

被试以2:1的比例随机分配到其中一个减压项目中：基于正念的减压训练组（Mindfulness-Based Stress Reduction；MBSR）或压力管理训练组（Stress Management Education；SME）。共94名参与者完成了压力训练，最后有49名MBSR参与者及27名SME参与者完成了核磁扫描实验。这两组无性别（MBSR: 28 female, 14 male; SME: 15female, 10 male; χ2 = 0.30, p = 0.58）、年龄（MBSR 31.14±7.71; SME33.08±18.02; t = -0.94, p = 0.35）或教育程度（MBSR 17.40±3.08, SME18.02±2.51; t = -0.84, p = 0.40）的统计学差异。

完成自我报告的被试人数为MBSR：37,SME：22。最终完成核磁扫描的有MBSR：42及 SME：25。被试的练习量为MBSR：23.50±10.87,SME：34.82±19.74（单位为小时）。

问卷测量

该研究中使用的问卷包括知觉压力量表（the Perceived Stress Scale, PSS）、状态特质焦虑量表（Spielberger StateTrait Inventory, STAI）、情绪调节困难量表（theDifficulties in Emotion Regulation Scale，DERS）及正念注意觉知量表（themindful attention awareness scale，MAAS）。通过重复测量方法分析来探讨组间的差异。

恐惧习得和消退范式

图一实验设计逻辑图

图二 恐惧习得和消退范式图

该研究采用了经典的两天恐惧习得与消退范式。简单来讲，第一天的恐惧条件化阶段包括恐惧习得和恐惧消退，之后在第二天做延迟消退的记忆提取任务并在这个过程中记录被试的皮肤电（SCR）反应。

脑成像记录

脑成像设备为Siemens公司Trio3.0T磁共振扫描仪，采用SE平面回波成像(echoplaner imaging，EPI)及高分辨32通道头线圈做接收线圈。获取定位像以用来对低分辨率的EPI功能图像配准（Registration）。采用MPRAGE序列采集结构像，相关参数如下: TR = 2.53 ms,TE = 1.74ms, 反转角(flipangle)为7°; 厚度1mm；扫描视野(FOV)=256×256 cm, 连续获取176层覆盖全脑的矢状面图像。通过梯度回波T2*加权像获得功能像（TR= 3s,TE = 30ms, 反转角(flip angle)为90°;厚度2.5mm；扫描视野(FOV)=1400×1400 cm）。

核磁数据分析

所有被试（n=76）在课程的开始之前和结束之后的两周内都要接受核磁扫描。9名被试的数据由于技术问题被排除。通过SPM12 (WelcomeDepartment of Neurology, London, UK)对数据进行预处理：对每个被试的fMRI数据先进行头动校正，之后将校正后的图像进行标准化，并将每个体素重采样至3mm×3mm×3mm。使用高斯核函数进行平滑，降低空间噪声，全宽半高值为6mm。为消除生理噪声，取频带 [0.01 - 0.15Hz]上的信号。将脑脊液信号、白质信号、头动参数作为协变量进行回归。为了解释与刺激相关的头动，研究者提取了每组CS+E（消退阶段）出现前与出现后的头动变化。配对样本t检验表明配准参数在两组都没有显著差异（MBSR (t(41) = -0.620, p= 0.539) or SME (t(24) = -0.651, p = 0.521)）。两组在时间维度上的头动变化也没有显著差异 (F(1,65) = 1.21,p=0.73)。

结构像分析使用Freesurfer软件，通过“asegstats2table”和“long_stats_slopes”处理流（streams）提取海马区域的对称变化百分比，对称百分率是指相对于两个时间点之间的平均强度的变化率，而不是从第一个时间点到第二个时间点的变化率。它是一种比标准百分比变化更鲁棒和敏感的纵向处理方法。

研究者进行了全脑的分析及先验假设定义的感兴趣区分析，使用基于图谱（the HarvardOxford Atlas）的ROI对海马的神经活动进行分析(Neuromorphometrics atlas in SPM12)。对海马在消退提取过程中fMRI BOLD信号的改变做了相关分析，并提取了基线时消退记忆的心理生理指标的大小。

对于消退记忆指数与神经信号估计值之间的相关性，研究者使用了先前在Milad等人（2007）的研究中报告的峰值坐标，使用Marsbar创建一个半径为6mm的ROI小球，并从中提取信号。并对比CS + E与基线注视点的差异。采取ANOVA分析不同组间的β估计值的差异，而事件相关试次的分析则选取从试次开始前的6S至21S的平均值。个体分析中的CS+E与CS-的差异可用来评估消退提取的神经反应。

个体分析之后的数据用来进行组分析，包括以下几个因素：被试, 时间(刺激前后) 以及组别 (MBSR、SME)。任务态数据的多重比较矫正使用基于团块的FWE矫正，voxelp < 0.001，cluster p < 0.05。研究者采用加权线性模型进行了基于种子点的功能连接分析（CONN toolbox），基于Harvard-Oxford大脑分割模板，将从解剖结构分割出的左侧海马作为种子点，计算了种子点与全脑其他区域的连接。为了分析大脑结构与功能之间的关系，研究者也检测了灰质密度的变化。

研究结果

（1）正念训练改善了焦虑状态及对情绪的调节

与预期一致，两组感知到的压力水平都有所减少(MBSR (n = 37) ∆PSS =4.57±8.04, t(36) = 3.45, p < 0.001, Cohen’s d = 0.56, [CI 1.89 – 7.25]; SME(n = 22) ∆PSS = 3.68±6.52），且两组之间的压力减小程度无显著差异（ t(21) = 2.65, p =0.015, d = 0.57, [CI 0.79 - 6.57])（图三C）。对两组在训练前后的警觉（mindfulness）、焦虑及情绪调节的分析结果表明，焦虑情绪方面，两组在训练前后有边缘显著差异 [F(1,59) = 3.93, p =0.052, partial η2=0.63]。而DERS方面（情绪调节困难量表），对DERS的log分数做单因素方差分析的结果表明，两组之间在DERS方面的差异不显著 [F(1,59) = 1.391, p =0.243, partial η2= 0.23]；而两组的警觉程度也无显著差异(F(1,59) = 3.251, p=0.77, partial η2= 0.55]。

图三C 两组训练前后在感知压力、情绪调节及焦虑状态方面的对比

（2）消退记忆提取在基线时海马的活动

研究者分析了所有被试基于海马图谱的兴趣区在基线时的神经活动。左侧海马发现了一显著的团簇[cluster size (k = 19,152 mm3，peak MNI coordinates(-18 -30 -8), p = 0.015, FWEp)]（图四A）,结果表明海马的活动与消退滞留指数（ERI）呈正相关，ERI是指记忆某种刺激不再伴随危险的能力 (Pearson’s r = .79, p < 0.001, n = 16;图2B)，海马越强的BOLD信号，ERI的值越大。

图四 A/B 海马活动与消退滞留的关系

（3）干预训练之后，在提取过程中海马结构与功能的改变

两组的ERI改变无显著差异(MBSR,∆ERI = 0.68 ± 30.50; SME, ∆ERI = 26.81± 51.2; t(14) = 1.24, p = 0.24)。独立样本t检验表明，两组的左侧海马密度未发生显著变化（MBSR ：0.157±1.09；SME：0.055±1.20),t(59)=-0,962, p =0.34）。

对于左侧海马Bold信号对比估计值作重复测量方差分析表明，时间的主效应显著（图三C, F(1,65) = 14.423, p < 0.001),但组别与时间的交互作用不显著（F(1,65) = 1.063, p =0.306）。使用配对样本t检验对组别差异进行查索性分析表明， MBSR组有显著的增加(t(41) = 4.765, p = 0.000)；而SME组则无显著差别(t(24) = 1.411, p = 0.171)。

（4）正念训练增强了消退提取过程中右侧缘上回的激活

在消退提取过程中，对BOLD信号进行全脑的组别及时间分析，对比右侧缘上回的团簇在CS+E与CS-活动的差异(图3A;MNI coordinates [56, -40, 24], BA 40, p = 0.026, FWEp)。研究结果表明，干预前后MBSR组的对比估计值相比于SME组发生了显著的增加（图3B）。干预后的β估计值与被试报告的在家练习正念的总时间显著相关（图五C,(r(39) = 0.378, p = 0.018)。

图五A消退提取过程中缘上回的功能性激活改变；

B 训练前后对比估计值的对比

C 正念训练时间与β估计值呈正相关

D MBSR组中海马与感觉皮层的功能连接增强

（5）正念训练增强了消退提取过程中海马与感觉皮层的功能连接

为了检测假设：正念训练后海马回路活动的增强是改善消退记忆提取的基础，研究者以左侧海马为种子点进行了组别/时间全脑分析，结果没有发现任何显著差异。但是，组内分析表明，MBSR组中海马与右侧初级感觉皮层的功能连接显著增强（图五D; MNI coordinates [52,-28, 56, k = 139, p = 0.027, FWEp），然而SME组则没有这种发现。该感觉区域与左手感觉有关，与该研究中电击施加的位置一致。

使用消退提取阶段的前4个trial并以左侧海马为种子点做全脑分析，结果发现左侧海马与右侧缘上回中的团簇之间的功能连接显著增加 (n = 42, MNIcoordinates [44,-30, 38], k = 121, p = 0.002 uncorrected, p = 0.030, FDRp)。而SME组则没有这种效应。

之前有研究表明，正念训练可增加海马灰质的密度。因此，研究者分析了干预之后消退提取过程中海马功能连接的改变与海马密度变化的关系，并没有发现显著的相关。研究者采用了同样的方法，对前几个消退提取试次进行分析发现，海马灰质密度在前后的平均变化与海马与左背外侧前额叶 (图六A;MNI coordinates [-36, 54, 22], k = 166, p = 0.013, FWEp) 及后压部皮层（图六B；MNIcoordinates [22, -66, 14], k = 126, p = 0.046, FWEp）的功能连接相关。

图六A/B 海马灰质密度在前后的平均变化与海马与左背外侧前额叶及后压部皮层的功能连接相关。

总结：该研究表明，正念训练后海马回路活动的增强是改善消退恐惧记忆提取的基础，海马区域在这一过程中会表现出结构与功能的改变。同时，正念训练可促进个体对压力的适应能力，改善个体的情绪调节能力，可能也是一种新颖的促进消退训练效果的方法。