Neurology：颞叶癫痫：海马病理学基础与脑网络连接组拓扑结构和可控性的联系
Neurology：颞叶癫痫：海马病理学基础与脑网络连接组拓扑结构和可控性的联系
研究目的
评估海马硬化（hippocampal sclerosis,HS）的严重程度是否跟大尺度水平的脑网络水平改变有关。本文发表由宾夕法尼亚大学Bassett等在Neurology杂志。
研究方法
研究44例颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy,TLE)患者的术前高分辨率解剖像（3D-T1）和弥散加权磁共振（DTI）图像，病理诊断为25例HS (TLE-HS)和19例癫痫伴单纯性胶质细胞增生(isolated gliosis)(TLE-G)和25名健康对照组。海马测量包括基于表面子场的萎缩映射（surface-based subfield mapping of atrophy）和T2信号强度标示的神经元丢失和胶质增生情况。通过白质纤维术示踪成像生成全脑纤维连接组，使用图论和一种新的网络控制理论范式进行检验，该范式以结构网络数据模拟功能动力学指标。
结果
与对照组相比，TLE-HS（颞叶癫痫-海马硬化）（中路径长度明显增加，聚类减少，表明全局和局部网络效率较低，而TLE-G（颞叶癫痫-癫痫伴单纯性胶质细胞增生）仅表现出细微的变化。同样，仅在TLE-HS中，网络可控性较低，说明功能动力学的范围受限。海马成像标志物与大尺度网络改变相关，尤其是同侧CA1-3区。对多个网络的系统评估结果显示海马回路的变化最大。经校正皮质厚度后，结果一致，表明结果与灰质体积萎缩无关。
结论
TLE中海马硬化程度与连接组拓扑结构重塑和结构控制的功能动力学相关，癫痫伴胶质细胞增生的改变可忽略不计。细胞损失，特别是在CA1-3中，可能对全脑连接组产生级联效应，突显了多尺度耦合的疾病发展过程。
前言
颞叶癫痫（TLE）是成人中最常见的耐药性癫痫，其核心是海马硬化（HS）。MRI提供了重要的组织病理学变异性方面的见解，灰质萎缩程度和T2信号高低反映了越来越准确的神经元丢失和胶质增生情况。MRI还能提供灰白质区域的全脑结构改变信息，结合图论对大脑网络拓扑结构紊乱的研究，共同证明了TLE影响了多个大脑系统。
（1）人们普遍承认TLE是一种网络疾病，但令人惊讶的是，很少有研究探讨海马和大脑连接组之间的联系。基于扩散MRI的结构连接组分析主要关注术前标记物，忽略了海马病理的严重程度。从影像角度，也没有研究系统地将海马体内标记物与白质连接组特征联系起来。
（2）人们普遍认为结构网络在很大程度上限制了功能连接，但与连接组相关的结构改变是否会影响功能动力学仍是未知的。网络科学的方法学进步扩展了传统的拓扑学的描述分析方法，如结构-功能联系的网络控制理论。通过模拟结构连接体重组对大脑动力学的影响，为研究TLE中结构调控的宏观功能障碍提供了一个新视角。
为了解决TLE中海马与全脑异常之间的相互作用，作者将经组织学证实为HS的患者和健康对照组的患者的海马子场成像（hippocampal subfield imaging）和弥散MRI连接技术相结合。考虑到海马的紧密连接，尤其是与默认网络和颞叶边缘网络的连接，作者假设在门诊患者中HS严重程度的差异会反映在白质连接体重组的程度上。使用图论对网络拓扑进行参数化处理，并利用网络控制理论对脑功能紊乱进行结构控制。为评估特异性，作者将以海马为中心的网络与其他网络的效果进行了比较，并在校正了皮质萎缩程度后进行了重复分析。结果通过分割方案和交替的拓扑测量进行了验证。
方法
被试
从转至作者医院进行耐药性TLE调查的患者数据库中，选取了44名患者(17名男性，年龄18-53岁，平均（33±9岁)。纳入标准:(1)进行了手术治疗;(2)切除的标本适合进行组织学分析;(3)患者术前进行研究专用的MRI检查，包括解剖MRI和弥散MRI。通过对患者及其亲属的访谈获得人口统计学和临床资料。所有患者均通过详细的病史、神经学检查、病历回顾、脑电图记录和临床MRI检查等综合评估，确定癫痫发作灶的侧别即诊断为左侧TLE (n = 20)和右侧TLE (n =24)。所有患者没有肿块病变(皮质发育畸形、肿瘤、血管畸形)或创伤性脑损伤或脑炎史。
术后平均随访时间为3-10年。根据恩格尔改进的分类来确定术后癫痫发作的结果。33例(75%)患者有I类结果(即不包括导致瘫痪的癫痫发作)。剩余11例癫痫发作包括：ClassII 6例, Class III 4例, ClassIV 1例。据病理结果，25例为海马细胞损失和胶质增生过多症，包括15例CA1和CA3(1型)，7例CA1为主 (2型),和3例CA4为主(3型)，9例孤立胶质增生(TLE-G)。
比较人口统计学和临床资料(分别使用T检验和Fisher精确检验)，年龄、性别、病灶位置以及癫痫发作持续时间的差异都无统计学意义。TLE-HS组术后癫痫发作的可能性略高于TLE-G组，但差异不显著(TLE-HS组I类与II-IV类：21/4，TLE-G: 12/7，p =0.16)。同样，TLE-HS患者有较早发病的倾向(13±10 vs 18±12，p =0.09)和更高机率的全身性强直阵挛性发作(TLE-HS: 19/6 vs TLE-G: 8/11，p < 0.04)。在控制了年龄，性别，癫痫发作的持续时间，全身性强直阵挛性癫痫发作和发作年龄之后，重复了所有分析，以验证TLE-HS与TLE-G之间的网络差异针对这些变量的亚阈值差异有统计学意义。TLE-HS中儿童发热性惊厥的比例较高(TLE-HS: 14/11 vs TLEG:2/17，p < 0.005)，与先前的病理和影像学结果一致。23对照组由年龄和性别匹配的健康个体组成(12名男性，21-53岁，平均32±8岁)。
数据采集
使用西门子3T（Erlangen, Germany）TimTrio，32通道头线圈。对于海马亚场分析，采用亚微米级3D磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）T1加权序列（TR/TE：3000/4.32 ms，TI 1500 ms，翻转角7 °，矩阵336×384，FOV 201×229 mm2，240层，层厚0.6 mm，体素 0.6×0.6×0.6mm3），为提高信噪比，并行采集2次，进行配准并取平均值。
T2加权图像使用2D快速自旋回波序列（TR/TE :10810/81 ms，翻转角119°，矩阵512×512，FOV 203×203 mm2，60层，扫描方向垂直于海马长轴，层厚2.0mm，体素0.4×0.4×2.0 mm3）。
3D MPRAGE T1加权图像（TR/TE: 2300/2.98 ms，TI 900 ms，翻转角9°，矩阵256×256，FOV 256×256 mm2，176层，层厚1 mm，体素1×1×1 mm3）。
DTI图像采用二次聚焦的2D回波平面成像，TR/TE: 8400/90 ms，矩阵128×128，FOV 256×256mm2、63层，层厚2.0mm，体素2.0×2.0×2.0 mm3 ，64个梯度方向，b值1000s/ mm2以及1幅B0图像。
网络分析
3D-mprageT1像预处理和脑分割
T1加权图像进行强度非均匀性校正，再线性配准到蒙特利尔神经学研究所152模板空间。和以前的工作一样，使用自动化程序剥去头皮，皮质表面与脑沟折叠对齐，从而改善了测量点之间的个体对应性（此后称为顶点）。再将每个T1加权图像非线性配准到Colin27 single-subject 模板，然后使用产生的变形场将自动解剖标记（AAL）地图集映射到T1加权图像，从而将大脑分成90个感兴趣区域（ROI）（皮层78个，皮层下12个；此后称为AALLR）。再通过将每个区域（parcels）细分为更小的区块（patch）（类似于皮质脑沟所限制的表面积）来生成高分辨率的分区，从而产生了294个皮层ROI，这些ROI被添加到原来的12个皮层下标签区域中(总共306个区域，即AALHR)。
连接组构建
弥散MRI数据预处理过程：几何变形、涡流和头部运动校正。患者和对照组在头部运动测量方面无差异(平移：| t | <0.7，p>0.2；旋转：| t | <0.52，p>0.4)。利用trackvis（trackvis.org/）估算了每个体素处的扩散张量的形状，并推导出分数各向异性(FA)。再使用从预处理的T1加权图像得出的白质部分体积类别与FA纤维骨架之间的非线性配准，将T1加权MRI的皮质表面和AAL碎片映射到原始弥散空间。对于两种分割(AALLR和AALHR)，将标记深入到灰白质边界下1mm处的表层白质中，皮质顶点沿拉普拉斯场向脑室移动。我们使用基于纤维连续追踪法(FACT)的线性追踪术生成了两个空间尺度的全脑结构连接组，该算法考虑了体素中的多个扩散方向。纤维追踪于限制白质内，当达到灰白质界面下方1mm或流线超过曲率阈值60时追踪停止。基于这些流线，对每个区域间配对的受试者平均FA进行测量，并将数据存储在全脑连接矩阵中。连通性强度由FA值来量化，而不是基于流线的数量，因此没有控制2个给定ROI之间的距离。
脑网络拓扑
使用来自“Brain Connectivity Toolbox”脚本的基础上（详情请见思影科技脑网络课程（直接点击）：第十二届磁共振脑网络数据处理班），使用线性追踪术在两个空间尺度上生成全脑结构连接组，再使用标准公式计算对照组和患者间中的整个连接组的聚类系数和特征路径长度。聚类系数是集群性的标志，与局部效率相关，计算聚类作为所有节点的平均聚类系数。在计算出从每个节点到所有其他大脑区域(或节点)的最短路径后，再计算特征路径长度作为所有节点上最短路径长度的平均值。长路径意味着较低的全局效率，这是通过计算最短反向路径长度的平均值得出的。
网络可控性
利用一个最新开发的网络控制理论框架来计算节点和网络范围的可控性。该方法的输入是一个结构连接组(在连接体构造部分中定义)和一个基于神经学先验工作的神经活动过程动力学（the dynamics of neural processes），后者是基于连接大脑结构网络和静息态功能信号的模型。也就是说，网络控制理论将互连系统的轨迹定义为系统在不同状态的时间路径，其中状态定义为在单个时间点上跨大脑区域的神经生理活动的强度。轨迹可以理解为大脑范围内的模拟功能激活模式的动态变化。一个节点的平均可控性是指该节点影响其他节点的能力，它被计算为达到系统所有可能状态所需的平均输入能量（即在所有节点上测得的总能量)。在非随机网络中，平均可控性高的区域通常也具有较高的中心性，因此在维持大尺度连接组组织方面起着枢纽的作用。尽管有相似之处，但可控制性指标比集中性指标可以更直接地转化为整体功能动态。将对照组数据z-score归一化后，将癫痫发作灶的同侧和对侧的区域可控性进行分类，从而解释了健康个体大脑半球间的不对称性。
与海马成像指标的关联
首先（1）使用作者之前开发的基于区段的多模板算法对海马区进行分段。TLE-HS与对照组相比，同侧海马总体积减少（t> 7.2，p <0.001），在CA1-3中差异最大(t值分别为海马腹侧下托5.5，CA1-3区域 7，CA4-DG:区域4.8)，在所有子场中结果一致。双侧未见明显差异(|t| < 0.9)。在TLE-HS与TLE-G单侧比较时，也有类似结果，TLE-HS组有更明显整体(t = 8.1)和子场萎缩(t > 5.4)。然后生成中间表，并使用球谐函数作为形状描述符进行参数化。表面通过各个子场的核心，可以对局部特征进行逐点计算，从而使局部体积影响最小，并保证了个体间形状固有的顶点对应。为了评估萎缩，作者还估计了亚区边界和内侧表面之间的垂直体积;对于一个给定的内侧边顶点，通过将到子区域外表面上相应顶点的距离乘以其边缘包括两个顶点的三角形的平均面积，计算出柱状体积。
（2）再通过将给定体素的强度除以侧脑室前角CSF中的平均T2信号来计算归一化的T2信号强度。患者海马测量值相对于对照组相应测量值进行z评分，并将其分为同侧和对侧癫痫灶。
统计分析
使用对基于MATLAB(R2017b; The Math works,Natick, MA)的Surf Stat toolbox工具包。
组间网络比较
比较了TLE-HS与健康对照组、TLE-G与健康对照组，TLE-HS与TLE-G组的聚类系数、路径长度和平均可控性。
网络标记与海马特征的相关性分析
计算海马磁共振相的异常整体负荷之间的类表面的多元相关性（如体积、T2信号)及网络指数(如聚类系数，路径长度，可控性)。在一组研究结果中，作者通过单变量事后比较分别验证了体积和T2的影响。为涵盖病理范畴之外的病理学范围，作者还对所有患者进行了相关性分析，而不考虑病理诊断。
萎缩体积的控制
为了评估除弥散灰质萎缩影响之外的连接体组织变化，作者在对平均皮层厚度进行统计校正(测量的是皮层内外相应顶点之间的距离)后，重复了上述图表和可控性分析，并通过FDR校正。
结果
网络拓扑
网络拓扑结构和可控性上的组间差异
主要的发现了基于AALLR的分割。单独的可重复性部分（请参见下文），演示了使用AALHR时的一致性。
网络拓扑结构
基于全脑网络图论结果（图1），与对照组相比，TLE-HS的路径长度显着增加，聚类系数降低（FDR校正的p值，p FDR <0.05；Cohen d = 1.20–1.98），而TLE -G差异较小（d = 0.39–0.88），且仅在多次比较校正后在路径长度上有意义。直接比较实验组，与TLE-G相比，TLE-HS的聚集系数更低，路径更长（p FDR <0.05；d = 0.76-0.81）。
（A）健康对照的全脑结构连接组，经组织学证实为海马硬化的颞叶癫痫患者（TLE-HS）和患有单纯性胶质增生的颞叶癫痫患者（TLE-G）。连接组通过在所有区域之间进行系统纤维追踪得到，根据自动解剖标记进行分割。矩阵中的字母表示结点的区域分组（即F =额叶，L =边缘，O =枕骨，P =顶叶，S =皮层下，T =颞叶）。
（B）TLE-HS中聚类系数和路径长度差异显著，而TLE-G患者与对照组相比仅受到中度差异。
网络可控性
在对照组中(图2A)，可控制性高的区域包括中央-顶叶中线和额上叶区域，在单独的队列中重复了早期的发现。这些区域也显示较高的中心性值，为核心节点。平均可控性的等级与区域中心性高度相关(r =0.92, p < 1−15)，此为随机网络结构产生偏差的另一种结果(在这种情况下可能看不到这种关系)。
全脑可控性的组间比较(图2B)显示了与图论相似的结果，支持了结构拓扑在很大程度上限制了功能动力学的观点。与对照组相比，TLE-HS和TLE-G组的可控性下降(p FDR< 0.05)，而前者的差异更显著(TLE-HS：d = 1.57，TLE-G：d = 0.644)。直接比较患者组，TLE-HS确实比TLE-G受更严重的影响 (pFDR < 0.05;d= 0.69)。区域分析显示了TLE-HS的一种特殊的改变模式，即同侧前颞叶和颞极的控制性较低，以及内侧前额叶和后中线区域，包括压后皮质和楔前叶(pFDR < 0.05)。对侧减少仅局限于岛叶后部的一个小区域。另一方面，TLE-G的发现没有通过多次比较的校正。
(A)健康对照组的可控性映射图 (A a)跨区域的区域可控性。(A.b)可控性等级与度中心性的关系，表明中心区域越多，对系统动力学的影响越大。
(B)与对照组相比，颞叶癫痫合并海马硬化(TLE-HS)和颞叶癫痫合并胶质增生（TLE-G)的可控性改变。图中p FDR的Cohen d< 0.05为校正后的结果。
功能网络的特异性
在所有组间的比较中，作者比较了几个功能网络中的拓扑结果和可网络控性的变化。除了选择以海马/海马旁为中心的网络之外，还研究了以躯体运动（前/中央后），视觉（距状沟/枕下沟），默认（楔前叶/内侧前额叶），额顶（额上，顶下）和显著性（前/中扣带回、岛叶）。尽管与健康对照组相比，TLE中的所有网络均受到影响，但对海马/海马旁网络影响最高（Cohen d平均值为0.83，而其他网络为0.45-0.75）。
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与海马成像测量的关系
基于表面的多元分析评估了全局网络（即聚类系数、路径长度和可控制性)与海马异常负荷之间的相关性，并通过TLE患者的柱状体积和T2信号强度进行量化(图3)。对于所有网络指标，双侧所有子区域与海马异常一致，尤其是平均可控性(p FDR < 0.1)。重叠最多的区域在同侧CA1-3中。
结果簇中的事后单变量相关分析证明网络度量指标和子场段标记之间有关联。尤其在海马萎缩更明显的患者，柱状体积越小，网络变化越严重。与那些萎缩体积小的区域相比，它聚散系数越低、路径长度更长和可控性更低。海马T2信号高低与全局网络度量指标呈负相关，其中高信号与类聚系数降低、路径长度增加和可控性降低有关。
Figure3 网络指标和海马子场特征的关系
（A）所有患者的网络度量指标（聚类系数，路径长度，可控制性）与结构子场完整性的局部指标（柱状体积，T2信号强度）之间的表面多元相关性。
（B）结果簇中的事后相关分析显示了各个子场标记指标的影响（红色点：伴有海马硬化的颞叶癫痫[TLE-HS]；灰色点：伴有胶质增生的颞叶癫痫[TLE-G]）。
与新皮层形态的关系
基于表面的皮层厚度分析显示，与健康对照相比，额中央区，眶额叶和颞叶中央区域的TLE-HS和TLE-G均出现明显萎缩（图4A）。尽管TLE-HS的影响更为分散，但患者组之间的差异在多重比较中没有差异。在平均皮质厚度水平上也观察到类似的发现，与健康对照组相比，TLE-HS的差异更大（Cohen d TLE-HS / TLE-G:对照组：−0.33 / -0.19），但直接对比差异不显着（TLE-HS vs TLE-G: t = 0.86, p > 0.2）。 值得注意的是，校正皮质厚度后，各组在路径长度，聚类系数和可控制性方面的差异一致（p FDR <0.05），这表明连接组组织中的队列间差异对全局萎缩的影响很大（图4B）。
（Cohen d：常用的效应指标，两样本均值之差除以（合并的）标准差，由Cohen提出的检验效应大小的一个数字指标（d）,它代表两组数据分布重叠程度的相反测量）
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第八届磁共振脑影像结构班（南京）
Figure 4 白质连接组指标相对于皮质厚度的稳健性（Robustness of white matterconnectome measures with respect to cortical thickness）
(A)与健康对照组相比，颞叶癫痫合并海马硬化（TLE-HS）和颞叶癫痫合并胶质增生（TLE-G）的皮质厚度的表面皮层分析。图显示p FDR < 0.05的校正结果(黑色轮廓)叠加在Cohen d效果尺寸图上(以d > 0.2为阈值，半透明)。TLE-HS中的效应量较大，但经过多次比较校正后，患者亚组间无显著差异。
(B) 三组的聚类系数、路径长度和可控性的厚度校正，突显了TLE-HS对白质连接体组织显着影响的稳健性。
再现性分析
效率指标
为了评估拓扑结果的可重复性，作者量化了局部效率(值高表示高聚类)和全局效率(高值表示短路径长度)。与聚类系数和路径长度相似，这些指标显示TLE-HSs显著降低(p FDR < 0.05;Cohen d >1.65)，而TLE-G的影响较小(p FDR <0.05，d > 0.68)(图e-2;doi.org/10.5061/dryad.v309h90)。与患者组相反，TLE-HS的结构连接组与TLE-G相比显示整体和局部效率降低（p FDR <0.05；d> 0.76）
空间尺度
使用替代AALHR方案(图5)重复拓扑和控制理论分析（即聚类，路径长度，可控制性），结果相似， TLE-HS组的所有结果均低于健康对照组(p FDR < 0.05)，在TLE-G中仅发现类似趋势。此外，基于AALHR p分割得到的脑网络指标与子场的柱状体积和T2信号强度相关(pFDR < 0.05)，表明大尺度网络拓扑结构与海马微结构的关系在空间尺度上是一致的。
Figure 5 基于用高分辨率的分割模式的可重复性分析
(A)将AALLR细分为AALHR
(B)颞叶癫痫组和对照组的连接组
(C)三组间的聚类系数、路径长度和可控性的差异，以及网络度量指标与柱状体积和T2信号强度之间的患者内部多元相关性。
临床和人口统计学指标
控制年龄、性别、癫痫持续时间、GTCS（全身性强直-阵挛发作）和发病年龄之后，再对这些变量进行了重复的网络分析，以验证这些协变量在TLE-HS与TLE-G网络之间的差异是否具有统计学意义。事实上，与TLE-G相比，在TLE-HS是有差异的，即使附加了临床和社会人口特征的模型。
头动校正
在对弥散MRI数据进行头部运动校正（包括旋转/平移）后，作者重复了主要的分析，结果相同。
讨论
本工作结合了TLE神经成像领域的两大主流，即海马结构高分辨率磁共振分析和全脑连接组，包括网络控制理论，这是一种将网络结构与神经功能模型相结合的新框架。作者的研究提供了新的证据，表明颞叶病理学的变化是全脑结构网络改变和结构控制的功能动力学变化的主要决定因素。与健康对照组相比，TLE-HS组有明显的网络拓扑结构改变且可控性降低，而TLE-G组仅有细微的变化。其他一些分析表明，海马的病理学导致了患者间大规模的白质网络重组和功能动力学的变异的特异性，在亚网络评估中，海马/海马旁回路变化最大。当控制整体新皮层的厚度以及海马病理的体内指标与网络变化之间的多元相关性，结果一致性高。
本文创新处：
连接组是根据术后组织学将患者分为TLE-HS和TLE-G得出的。此外，我们还通过高分辨磁共振图像对柱状体积和T2信号强度进行多重对比测量，将海马亚场异常参数化，这是HS最广泛研究的MRI标记。相关研究表明，这些量化值在海马水平和亚场水平上均与组织学分级相关，证明它们是与病理学连通的桥梁。值得注意的是，在海马区折叠后的基于表面的参考系中进行多参数分析可以捕捉到一些细微的变化，这些变化在测量MRI的整体体积时可能没有变化，从而提高了对TLE-G患者评估的敏感性。此外，与组织病理学分析相比，本文提出的体内框架可对双侧海马整个范围内的结构完整性进行三维和完全定量的测量。
基于扩散示踪法生成的受试者的特定连接组网络，不同空间尺度下的结果显示TLE-G和TLE-HS的路径长度均有所增加，但后者的增加更明显，表明整体效率降低，反映了先前报道中TLE受多个远程区域内扩散异常的拓扑水平影响。至于聚类（衡量局部效率的指标），在病人组均降低，在TLE-HS组中更加明显。考虑到聚类和网络离散之间的关系，这些结果表明连接性减少，特别是在与海马体紧密相连的颞边缘网络内。在近中颞叶白质异常的程度更大，与之前的网络神经科学研究一致。
作者利用网络控制理论范式说明了结构连接组重组的功能影响。与描述网络静息态的图论度量相比，控制理论对网络结构上神经动力学建模，从而可以预测各个区域与整个网络功能联系。患者与健康对照者之间的比较显示，TLE-HS的可控性下降，而TLE-G受影响较小，说明明前者的结构构成可能对全脑功能动力学的全部功能有限制作用。结果辅以针对具体区域的分析，在对照组中，这种方法在顶叶中部和内侧前额叶前部区域的均有较高的平均可控性，证明紧密相连的“核心”区域对大规模的功能动力学影响大。TLE-HS中相同区域的特异性减少，以及同侧的前颞侧和外侧颞叶也减少，再次表明了海马神经元的显著损失对大脑默认和颞边缘神经网络的影响。前者是最可复制的网络之一，当参与者不参与外部导向的任务时，默认网络激活。中颞叶区域与默认网络密切相关，是默认网络的一个重要子组件，反映了与中颞叶介导的记忆与自我思维的相关性，包括空间和语义记忆以及走神。因此，对控制网络理论的模拟表明，HS患者的结构连接组重排可能会损伤中颞叶网络在驱动大规模功能状态时的能力。这些变化与TLE患者中常见的前瞻性和回顾性记忆过程受损有关，与明显的病理改变相比，海马受损明显的患者普遍常见。
两个TLE组均表现出双侧皮质萎缩，其额中和外侧颞部分布与作者早期工作和最近的Meta分析相似。与TLE-G相比，TLE-HS有广泛改变，但不能通过事后检验的多重比较。这表明白质连接体的重组与灰质结构之间的相互依存性很小。在控制皮层厚度后，TLE无组间差异。以往的研究证明，Wallerian变性是海马与大尺度连接组异常相互作用的潜在中介。由于海马的病理学分级在很大程度上反映了细胞丢失的程度和分布，而不反应神经胶质细胞的增生情况，Wallerian级联反应可能会诱发近端和远端边缘的传入缺失，最终导致网络重构。值得注意的是，除了海马结构的阶段性神经元丢失外，HS还与齿状颗粒细胞的异常迁移和轴突的重组有关，称为颗粒细胞弥散和苔藓纤维发芽。病理报告显示，轻微HS患者的苔藓纤维发芽几乎可以忽略不计，相比之下，严重发芽的有明显的神经元损失。因此，海马内部回路的重塑有助于发现远隔网络的变化。
然而本次研究的多数患者在术前评估后不久就进行了手术，因此不能纵向评估白质网络，这样的前瞻性设计可以探索白质连接组重塑是否为一个渐进的过程。
总结：
本研究结合了海马结构分析和全脑连接组图论分析这两大主流针对TLE的影像学研究方法找到了海马硬化程度与连接组拓扑结构重塑和结构控制的功能动力学相关，认为海马亚区的结构萎缩将导致大尺度脑网络的功能失调，体现了大脑跨尺度的生理耦合。
原文：
Temporal lobe epilepsy: Hippocampal pathology modulates connectome topology and controllability
BC Bernhardt, F Fadaie, M Liu, B Caldairou, S Gu… - Neurology, 2019 - AAN Enterprises