Brain Stimulation：实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激

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左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的反复经颅磁刺激（rTMS）是治疗重度抑郁症（MDD）的有效方法，但疗效一般。将TMS脉冲与瞬时脑震荡同步可以减少变异性并提高TMS诱导的可塑性的效果。

目的：探讨脑振荡同步经颅磁刺激治疗MDD患者DLPFC是否安全、可行、且具有神经调节作用。

方法：使用实时EEG触发的TMS，我们对17名抗抑郁药耐药的成年患者进行了左侧DLPFC的脑振荡同步rTMS的伪随机对照试验。

结果：通过实时分析电极F5的信号，发现在瞬时alpha振荡的负峰值处触发TMS在15位被试中都获得了成功。两名被试在刺激过程中，在刺激部位出现短暂轻度的不适，没有严重的不良反应。α同步的rTMS能够减少左侧DLPFC中的静息态α活动，和增加额中通道上TMS诱导的β振荡。

结论：左侧DLPFC的α同步rTMS对抗抑郁药耐药的MDD患者具有安全性和可行性，也有特定的单次神经调节作用。未来的研究需要进一步阐明机制，优化参数，并研究在MDD中脑振荡同步rTMS的治疗潜力和功效。

本研究由德国图宾根大学的临床脑研究机构的Zrenner等人2020年发表在Brain Stimulation杂志。

1、引言

严重抑郁症（MDD）是一种严重的精神障碍，是全球范围内导致残疾的主要原因之一。尽管抗抑郁药和心理治疗疗法是有效的，但至少三分之一的MDD的抑郁药的治疗效果不理想，最多15％的患者对多种药理和心理治疗方法无效。因此，MDD仍然是一个严重的精神健康问题。

DLPFC的高频重复经颅磁刺激（rTMS）被证明对MDD的治疗有益，并且获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准。然而，尽管在组水平上有明确的抗抑郁作用，但MDD中左DLPFC的高频rTMS仅反映了中等程度的临床改善，效果不尽如人意。

而脑部振荡在MDD的病理生理中起主要作用，而调节神经元网络中同步电活动似乎是抗抑郁治疗的常见作用。具体而言，在MDD中，α振荡的功率增加，左额叶α功率与抑郁症状呈正相关，而抗抑郁治疗的良好反应与α功率的降低相关。

基于这些发现，我们假设，与非α同步刺激相比，触发TMS与左侧DLPFC内源性α振荡的负峰同步会更有效地增加皮层兴奋性，并降低静息态α的功率。使用实时EEG触发的TMS，使得患者接收到的rTMS与左侧DLPFC中的瞬时alpha振荡的负峰值同步（α同步rTMS）。与传统的10Hz高频rTMS相比，在降低抑郁症状方面并不逊色。我们研究的目的是研究抗抑郁药耐药性MDD患者与非α同步rTMS方案相比，单次左侧DLPFC的α同步rTMS的可行性。

2、材料与方法

2.1被试

17人（7女10男，年龄51.4 ± 11.8）参加了本研究。

纳入标准为：

（i）年龄在18至65岁之间；

（ii）在当前的抑郁发作期间，HRSD（Hamilton Rating Scale for Depression）得分达到18分或以上；

（iii）一种主要的抗抑郁药物在当前或以前的抑郁发作中至少有一次药理学治疗试验失败；

（iv）右外展短脊肌（APB）肌肉的静息运动阈值（RMT）< 最大刺激器输出（MSO）的70％。

2.2实时α同步DLPFC刺激

对于左侧DLPFC的脑部振荡同步刺激，使用了EEG-TMS装置，能够实时分析EEG信号并根据记录的EEG信号的瞬时振荡相位触发TMS脉冲。80-通道的NeurOne(芬兰产）放大器记录EEG。TMS脉冲使用Magstim Supe rRapid Plus磁刺激仪发送。为了在电极级别提取左侧DLPFC中的alpha振荡，由实时系统计算了Hjorth-style Laplacian空间滤波器。以周围四个EEG电极（Fp1，F1，FCC5h，FFT9h）的平均值作为F5（作为参考）。产生的Hjorth-F5信号用于后续估计alpha（8-12Hz）频带中的功率和相位。磁刺激器以100Hz触发TMS三重脉冲，或者：

（1）以预定的顺序（修正后的iTBS[intermittent theta-burst stimulation]，重复[replay-random alpha phase control stimulation-随机alpha相位控制刺激]），或

（2）通过结合Hjorth-F5信号的α相位和功率（α同步rTMS）。在α同步的rTMS条件下，将相位条件设置为始终在α振荡的Hjorth-F5负峰值处触发TMS三重脉冲的第一个脉冲。由于相位估计算法的准确性取决于α功率（在高α功率期间准确性增加，在低α功率期间不可靠），因此使用α功率阈值来确保可靠的相位检测。

2.3研究设计

在每次开始时，采集睁眼的5分钟的静息状态EEG。接下来，在同时进行EEG记录（睁眼）期间，在左侧DLPFC上以160％RMT施加160个TMS脉冲，刺激间隔为3s±0.75 s，以限制对下一个试次的预期。

在进行BASELINE测量后，有三种伪随机的rTMS干预：

（1）α同步rTMS，即在Hjorth-F5的负α峰值处施加100Hz的200个TMS三重脉冲信号；

（2）修正后的iTBS，并采用100Hz bursts以匹配α同步的rTMS和修正后的iTBS条件；

（3）重复：随机α相位控制刺激，其中在随后的session中重复α同步rTMS干预中的刺激时间序列。所有rTMS干预均在被试睁眼情况下进行，以抑制枕叶α活动。根据先前的报告，刺激强度设置为RMT的70％，在MNI坐标中的刺激部位为（-50、30、36）。使用单独的磁共振成像引导的立体神经导航系统。

在rTMS干预静息态EEG后，立即重复进行TMS诱发的EEG反应和工作记忆任务以测试rTMS诱导的神经生理和行为变化。

2.4数据和统计分析

使用FieldTrip工具箱和自定义代码在MATLAB（R2017b）中进行了分析。电生理数据使用基于团块的统计进行分析。分析静息态的EEG数据，对频率和通道进行置换检验，比较每种刺激条件下BASELINE（刺激前）和POST测量（刺激后）之间频谱功率的差异（即，α同步rTMS），修正的iTBS，重复这3个条件）。对TMS诱发的电位进行了时域和通道的置换检验，比较了每种刺激条件下BASELINE和POST测量之间信号幅度的差异，涵盖了TMS脉冲后30ms-300ms的潜伏期。分析了TMS引起的振荡，对频率和通道域进行了排列，比较了每种刺激条件下BASELINE和POST测量之间z变换频谱功率的差异，涵盖了TMS脉冲后30ms-750ms的等待时间。频域分为五个不同的频段：4-8Hz（θ），8-13Hz（α），13-20Hz（低beta），20-30Hz（高beta）和30-48Hz（γ）。在基于团块的统计数据中，蒙特卡洛方法的置换次数为1000，用于分析静止状态EEG和TMS诱发电位（TEP），以及2000次用于分析TMS诱发的振荡。

使用MATLAB（R2017b，MathWorks Inc.）和SPSS®Statistics（IBM®，v.24）对行为数据进行统计分析。为了确定时间，干预和效价对工作记忆性能（即响应准确度）的影响，采用2x3x2的三项重复测量方差分析以及被试内的时间（BASELINE，POST），干预（α同步rTMS，修正后的iTBS，重复）和效价（中性，情感）。

显著性水平设置为p <0.05。

3结果

3.1 α同步左侧DLPFC刺激

通过对Hjorth-F5 EEG信号中的瞬时α振荡进行实时分析和相位预测来触发TMS，在17名受试者中有15名成功（88.2％）。一名受试者在功率谱中未显示α频率峰值，而另一名被试受枕后α振荡较大的污染，无法使用Hjorth-F5信号检测到额叶α活性。但是，在其余15个被试中，可以基于左侧DLPFC中局部α活动的功率和相位，可靠地触发TMS三重脉冲，三重脉冲间隔的中位数为1.80s（四分位数间范围为1.20s至3.15s）（图.1）。α同步rTMS的中位数持续时间为7分钟54s（平均8min 16s±3min 2s std）。

图1. 左侧DLPFC的实时EEG触发的α同步刺激。

（A）使用Hjorth-Laplacian滤波器（以电极F5为中心）从左侧DLPFC提取EEG信号。

（B）通过F5-Hjorth信号的实时EEG分析，以α同步rTMS的组平均相位精度为目标，以瞬时α振荡的负峰值（波谷）（相位角为0°）为目标。实验前的静息态EEG用于事后校准。相位角被归类（宽度，10°），归一化的概率表示为扇区半径。

（C）在α同步的rTMS条件下，刺激前F5-Hjorth信号的组平均值。阴影，信号的标准偏差，刺激伪影在零时刻用条形表示。

（D）与（C）中相同，d图是重复条件的数据。

3.2静息状态EEG

对静息态EEG（睁开眼睛）的基于团块的统计分析表明，在α同步rTMS条件下，在11-14Hz频率范围内，信号功率谱的BASELINE和POST测量之间存在显著差异（图2)。在iTBS和重复条件下，未发现BASELINE和POST测量之间的功率谱差异。

图2. α同步rTMS对静息态EEG频谱功率的调制。

左：在11-14Hz频率范围内，在α同步rTMS条件下，BASELINE和POST测量之间的频谱功率的统计差异的地形图。星号对应于具有差异显著的通道。

右：来自具有显著差异的通道的信号功率谱。黑条和星号标记了发现显著差异的频率范围。灰色和白色区域描绘了频带：4-8Hz（θ），8-13Hz（α）和13-20Hz（低beta）。

3.3TMS诱发的EEG电压

左侧DLPFC的单脉冲TMS导致一系列具有典型极性和潜伏性的EEG信号（TEP）偏转，包括N40，P60，N120和P200电位，这与以前的研究一致。统计分析显示，在修正后的iTBS和重复条件下，BASELINE和POST测量值之间的TEP差异显着（图3)。在α同步的rTMS条件下，未发现BASELINE和POST测量之间的TEP差异。

图3. TMS诱发电位的调制。iTBS的BASELINE和POST测量之间的TMS诱发电位（TEP）幅度统计差异的地形图。星号表示具有统计意义的渠道。黑条和星号标记发现统计差异的时间段。

3.4 TMS引起的振荡

左侧DLPFC TMS引起的振荡在所有刺激条件下的BASELINE和POST测量之间均存在显著差异（图4)。α同步的rTMS增加了TMS引起的额中央通道上的β振荡（p=0.013）。

图4. TMS引起的振荡的调制。

上图：在三种刺激条件下，BASELINE和POST测量值之间在TMS引起的振荡中有统计差异的地形图。

下图：对于每种刺激条件，差异显著的时频响应（TFRs）由带有指定数字（＃）的虚线正方形描绘。

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3.5工作记忆任务

工作记忆任务的表现是BASELINE上正确反应的准确率为84.0 ± 7.8％，潜伏期为1.24±0.20s，是rTMS干预措施（α同步rTMS，iTBS，重复）和效价（中性，情感）的平均值。对于三种刺激条件中的任何一种，BASELINE和POST测量之间正确反应的准确率或反应时均无显着差异。为了提高反应的准确性，被试内因素为“时间”，“干预”和“效价”的2x3x2三因素ANOVA，没有显著的主效应（p>0.05），但在“时间”，“干预”和“效价”之间存在显著的三者交互作用（图5)。在情绪干扰试次中，时间和干预的交互作用显著（p=0.046），其解释如下：修改后的iTBS与之前相比，反应准确率显著提高（p=0.024）。在α同步的rTMS和重复条件下，POST和BASELINE测量之间的准确率没有发现变化。

图5. 工作记忆表现的调节。中性（A）和情绪（B）干扰试次中的反应准确率（正确反应百分比）。反应准确率的调制显示时间，干预和效价之间存在显著的三因素交互作用（p=0.011），这可以通过情绪干扰试次中iTBS前后的反应准确度增加来解释（P=0.024）。上图数据显示了平均值±95％置信区间。

总结：

研究报告了抗抑郁药耐药性MDD患者左侧DLPFC实时EEG触发的α同步rTMS的可行性，安全性和即时神经调节作用。为了使TMS脉冲与左DLPFC中的瞬时alpha振荡同步，我们使用了以电极F5为中心的Hjorth-Laplacian空间滤波器在传感器水平上提取了alpha振荡。

最终发现，左侧DLPFC的alpha同步rTMS对抗抑郁药耐药的MDD患者具有可行性、安全性和特异性的单次神经调节作用。关于未来的研究，生理调查是必要的，以便更好地理解额叶哪些具体脑区和哪些具体振荡频率可以作为一个合适与MDD有关的目标额叶脑网络的定向调制。