医学生信文献第10期：一篇肿瘤领域入门必读综述——新一代癌症标志物

DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013

在人类肿瘤的多 级发展过程 形成的六 个生物功 能构成了癌症的 特征。这些 特征为分析复 杂的肿瘤性疾病 提供了一个 组织原则。这六个 特征包括：持久 的增殖信号 ；对生长抵 制基因 的逃避；细胞死 亡受阻；寿 命无限；血 管发生 ；激活浸润和转 移。基因组的不稳定构成了这些特征的基因， 基因的不稳 定还造成了 基因的 多样化，基因的 多样化又加速了它们特 征的获 取和炎症的出现 ，从而形成 一系列特征 性功能 。最近十年来， 概念的发展 又为肿瘤增 加了两 个新特性——重 构能量的代 谢和避免免疫破坏 。除癌特征外， 肿瘤还表现 出另外一方 面的复 杂性：它们包含一系列吸引来的，看起来貌似正常的细胞，这些细胞通过营造“肿瘤微环境” 从而使其获得了 肿瘤特征。人类癌症治 疗途径 的发展将会受到 这些概念的 广泛应用意 识的影响。

引言

笔者曾经总共提出癌症的六个标志，这些思路为理解肿瘤性疾病的逻 辑框架提供了一个组织原则（Hanahan and Weinberg, 2000）。在笔者的讨论中 暗含了这样的观点，随着正常细胞逐步发展到肿瘤 状态，这些细胞就会获得一系列的标志性功能，初期的癌细胞获得这些功能能够导致它们形成 肿 瘤 并最终恶化，这样人类肿瘤病理的多级进程可能就 可以得到合理化的解释。

笔者注意到，作为一个辅助的观点，即肿瘤不仅仅是狭义上癌细胞在数量上的增长。相反，它们 是由多种明显不同类型细胞类型构成的复杂组织，各种不同细胞类型之间存在异型的相互影响。笔者所描述的吸引来的 正常细胞构成了肿瘤相关的间质，它们作为肿瘤形成积极的参与者，而非旁观者；例如，这些间质细胞会导致肿瘤的发展和某些特性 功能的表达。在随后的十年里，这种概念深入人心 并有所发展，揭示了肿瘤生物学的特征，即不再是 简单地理解为癌细胞在数量上的增殖，而是围绕着 “肿瘤微环境”导致肿瘤的发生进行理解。

这种观点之后 ， 在成果不凡的癌症研究过程中，新的发展已经阐明并修改了关于标志性功能的 原始表述。不过除此之外，还有其它的研究还提出 了一些问题和强调了一些机械的概念，而这些概念并不是笔者最初详细标志性特征的构成部分。在这 些进展的推动下，笔者再次回顾了原始的特性，认 为新的特性应该考虑进去，并且详细论述了它们的功能以及由于吸引间质细胞而促进了肿瘤的生物学形成。

标志性功——概念的发展

癌 症 的 六 个 特 征 — — 显 著 的 和 补 充 的 功 能 确 保 它 的 生 长 和 转 移 散 布 —— 能 够 为 理 解 癌 症 提 供 一个坚实的基础（图表 1；可下载版本的数据描述 可 以 看 补充的 信息）。在这篇综 述的 第 一部分，笔 者在 2000 年的文章中总结了每个特征的要点，接 下 来 是 过 去 数 十 年 间 理 解 癌 症 机 制 概 念 进 展 的 插 图 （ 通过斜杠 体标题分开 ）。其次的部分我 们 提出 了一些新的进展，扩大了这些概念的范围，依次描 述了获得这六种特性功能的两个关键促进因素，这 两 个 新 出 现 的 特 性 功 能 即 构 成 基 础 和 肿 瘤 微 环 境 之间的信号沟通对于癌症的形成至关重要，最后笔 者又探讨了这些概念在医疗上的前沿应用。

持续的增殖信号

毫无疑问，癌细胞最基本的特点就包括它持久 且长期的增殖能力。正常的组织能够精确地控制促 生长信号的生成和释放，这些信号能够指导细胞的 增殖- 分化周期的开始和进程。从而维持了细胞数量 的平衡，进而保证了正常组织的结构和功能。癌细 胞干扰了这些信号，自主控制细胞的成长。启动信 号 在 很 大 程 度 上 是 由 附 着 于 细 胞 表 面 受 体 的 生 长 因子运输的，通常还包括细胞内的酪氨酸激酶域。后者能够通过分枝的信号路径持续地发出信号，这 些信号路径能够通过细胞周期和细胞生长（也就是 所谓的细胞体积增大）来调控整个进程；这信号还 常常影响到细胞的其它生物功能，例如细胞的生存 和能量的新陈代谢。

很显然，正常组织内精确的识别和增殖信号的 来源在十年前很难搞懂，现在还是如此。此外，人 们对于有机分裂信号释放的机制还知之甚少。那些 在 组 织 内 部 控 制 细 胞 数 量 和 位 置 的 生 长 因 子 信 号 从 一 个 细 胞 传 递 到 相 邻 细 胞 是 一 种 短 暂 空 间 的 调 控类型，例如旁分泌信号很难过实验获得，基于这 种现实，从某种程度上说，理解这些机制还是比较 困难的。此外，生长因子的生物利用是被细胞周围 的空间和细胞外基质的消除作用而得到调控的，调 控 还 受 到 一 个 复 杂 网 络 的 影 响 ， 这 个 网 络 由 蛋 白 酶 ， 硫 酸 酯 酶 以 及 其 它 能 够 释 放 和 激 活 它 们 酶 构 成，很明显，这是一种高度特异的局部作用方式。

相比之下，癌细胞内的有丝分裂信号还比较好 理解一些（Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al.,2010; Hynes and MacDonald, 2009; Perona, 2006 ）。癌细胞可以获得持续增殖信号的特性，有 两种可能的方式：癌细胞本身或许可以产生生长因子受体，可以通过同源受体的表达而得到应答，从 而引起自体增殖刺激。还有就是，在支持肿瘤有关 的间质中，癌细胞可能发出信号刺激正常的细胞， 而正常的细胞则会反馈各种生长因子（Cheng et al.,2008; Bhowmick et al.,2004）。癌 细 胞 表 面 的 受 体 蛋 白 水 平 的 提 升 能 够 导 致 受 体 信 号 的 失 调 ， 从而使这种细胞 对于数量有限的配体生长信号产生高反应性 。受体分子结构的改变也会造成同样的结果，这会使配体依赖的开 启更为便利。信号通路组件的基本 激 活 能 够 开 启 这 些 受 体 的下游区，这个就造成了生长因子依赖，并回避了 配体刺激介导的受体通路。考虑到许多明显的下游 信号路径是由配体刺激的受体发出的，例如 Ras 信 号传感器的应答，大概就是一个由激活受体传导调 控的亚型。