拷贝数异常与疾病表型密切关联,当鉴定出患者的CNV之后,如何从其中挖掘出具有临床意义,即可能致病的CNV是数据挖掘中的关键一步。本文解读的文献标题如下
2012年发表在以下杂志
European Journal of Human Genetics
在文章中,提出了一套分析拷贝数重复的临床意义的操作规范,常规的判断CNV临床意义的方法如下
通过这样的分类方法,仍然有非常大一部分CNV的临床意义不明确,而且随着研究的不断进步,发现第一条规则并不是非常适用,已经有文献支持有些遗传而来的CNV也具有致病性。而新生变异则为良性。为此,作者团队开发了一套新的判断CNV临床意义的分析体系,专门针对拷贝数重复进行分析。
构建了两个队列,一个用于实际分析,一个用于验证分析策略的可行性。选取了发育迟缓或者具有先天异常的患者,通过aCGH芯片来进行CNV分析,判断CNV临床意义的pipeline如下
共分为5个大的步骤
通过这样的一套判断体系,两个队列的判读结果如下
对第一个队列的CNV类型进行统计,汇总如下
发现familial CNV比de novo CNV多,在致病性CNV中,familial CNV有10个,de novo有4个。大多数致病性CNV为遗传自父母的CNV;在良性CNV中,大部分de novo CNV为良性。
对不同临床意义的拷贝数重复的长度进行分析,结果如下
致病性CNV平均长度为2283bp, 良性和临床意义不明确的CNV长度则比较短,均值分别为362和453。而de novo和familial CNV长度则没有明显区别。
考虑到CNV的长度,测试了不同长度阈值的判断情况,结果如下
在200kb阈值时,15个致病性都检测到了,增加长度阈值,敏感性会降低;减小长度阈值,良性的CNV检测率变高,特异性降低,100kb时为617/682, 约为90.5%, 200kb时为290/343, 约为84.5%,为此,选择200kb作为长度过滤的阈值,在使用第二个队列评估时,增加了200kb的长度过滤。
本文通过对发育迟缓或者先天异常综合征的患者CNV进行分析,提出了一套分析拷贝数增加的临床意义的完整pipeline, 其中推荐使用200kb作为阈值,分析200kb以上的CNV。从判断的结果来看,也打破了de novo CNV高致病性高,遗传的CNV良性的假设。
在分析CNV的临床意义时,该文章的分析策略值得参考和借鉴。