GWAS中的genotype imputation简介

GWAS用于寻找与疾病或者特定性状相关联的SNP位点，为了更加有效的挖掘信息，GWAS需要大样本量和高密度的SNP分型结果，最佳的分型方案当然是全基因组测序，然而成百上千个样本的全基因组测序其成本依然是巨大的，目前更加经济有效的方案是GWAS芯片，针对特定人群，利用tag SNP的思想设计探针，覆盖的SNP位点在几十M的数量级。

相比全基因组测序，GWAS芯片确实更加经济，但是其缺点也是显而易见的，只能够分析挖掘已知的SNP位点，而且位点数据量相对较少，要知道一个全基因组测序分析得到的SNP位点在几百M左右。为了解决这个问题，科学家提出了基因型填充的思想。

genotype imputation，称之为基因型填充，基本思想是利用单倍型来推断芯片未覆盖到的SNP位点的分型结果，在家系数据和独立样本的分析中都适用。家系样本基因型填充的过程示意如下

部分样本具有较为完整的SNP分型结果，依据这些样本的分型结果构建在家系样本中共享的单倍型，对应图中方框标记的完整分型结果，针对基因型缺失的样本，根据亲缘关系推断该样本可能的单倍型，对于基因型缺失的位点，直接使用对应单倍型中的分型结果进行填充。

独立样本的基因型填充过程示意如下

首先需要有一个参照的单倍型，根据样本已有的分型结果，与参照的单倍型进行比较，确定其可能所属的单倍型，然后进行填充。

以上示意图来自下列文献

Genotype Imputation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2925172/

从以上示意图可以看出，基因型填充有两个必要条件，第一个条件就是参照的单倍型，对于独立样本，可以采用hapmap或者1000G等项目的单倍型作为参照，第二个条件就是已知分型结果位点的比例和分布，对于需要填充的样本，要保证一定密度的分型结果，需要根据已有的分型结果来推断该样本可能的单倍型，分型结果已知的位点越多，其单倍型推断的准确性越高，填充的准确性才会越高，根据这个条件来看，GWAS芯片最适合进行基因型填充，因为其覆盖的SNP位点的数量和分布更有助于推测样本的单倍型。

目前已经有很多用于基因型填充的软件，部分列表如下

1. Beagle
2. IMPUTE2
3. MACH

后续会详细介绍各自的用法。