孟德尔随机化中的无效工具变量检验
两样本的孟德尔随机化研究只需要基于gwas summary数据，就可以研究暴露因素和结局变量之间的因果关系，是最广泛使用的研究手段之一。要保证MR研究结果的可靠性，需要在分析的各个环节进行有效的质控。
孟德尔随机化研究中以遗传变异为工具变量，而合格的工具变量需要符合以下几个条件
- 与暴露因素的强关联，称之为关联性假设
- 与混杂因素相独立，称之为独立性假设
- 只会通过暴露因素对结局变量造成影响，称之为排他性假设
众所周知，基因具有多效性(pleiotropy effect), 当把具有多效性的基因纳入工具变量的集合时，会对MR的分析结果造成影响。当多效性的基因可以通过混杂因素影响结局变量时，违背了独立性假设；当多效性的基因可以通过代谢通路等其他途径来影响结局变量时，违背了排他性假设。无法满足以上3点的遗传变异，称之为无效的工具变量。
为了确保分析结果的准确性，需要对无效工具变量进行检验, 有多种检验方式，其核心思想是异质性检验， 假设每个工具变量的因果效应估计值是相似的，当存在无效工具变量时，其计算得到的因果效应估计值与有效的工具变量存在较大差异，总体上看就会存在显著的异质性。
在进行无效工具变量的显著性检验时，常用的方法为Cochran’s Q检验，这一检验异质性的方法在meta分析中广泛使用。Q检验适用于处理如下数据
subject表示样本，其他列表示不同的条件。Q检验要求条件的个数要大于等于2，而且每个样本的数值为分二类的数值。其空假设为所有条件下数值的分布相同，其统计量称之为Q, 计算公式如下
其中
N表示样本总数，k表示条件的个数，i表示行，j表示列，Y表示i行j列对应的值。当样本量很大时，Q统计量服从自由度为k-1的卡方分布，对应p值的计算公式如下
当pvalue小于0.05 ，认为异质性不显著。除了Q检验外，还有一种在Q统计量的基础上发展而来的I square统计量，计算公式如下
通常情况下，I square的值在0-0.25之间，认为是较低异质性；0.25-0.5之间，中等程度的异质性，0.5到0.75之间，真实存在异质性，0.75以上，异质性很大。
在MR分析中，为了确保分析结果的可靠性，有必要进行无效工具变量的检验。