PNAS：社会经济地位调节了成人与年龄相关的大脑功能网络组织和解剖结构的差异
PNAS：社会经济地位调节了成人与年龄相关的大脑功能网络组织和解剖结构的差异
一个人的大脑的发育和成熟与生活环境有关。社会经济地位（SES）是生活环境的一个重要部分，它评估了物质资源的获得和社会声望。以前对社会经济地位和大脑之间关系的描述主要集中在人一生的早期或者晚期（比如：儿童，老年人）。
在本研究中，作者扩展了这项工作，在更大的年龄范围内（20-89岁）研究社会经济地位与大脑之间的关系，其中包括研究较少的中年人。社会经济地位被定义为受教育程度和职业社会经济，它可以调节与年龄相关的大脑功能网络组织和皮层结构差异。在中年人（35-64岁）中，较低的SES与静息态下大脑系统分割（一种有效的功能网络组织指标）相关。在大脑解剖学中，也发现SES与年龄之间存在类似但相关性并不是那么高的结果，即较低的SES与中年人的灰质厚度减少有关。
但是在年轻人和老年人中，作者发现这两个群体大脑变化的差异与SES的相关性并不是一致的。在控制生理和心理健康、认知能力和被试的人口统计数据之后，本研究发现SES与大脑功能组织变化仍然相关。关键的是，一个人童年时期的社会经济地位不能解释现在的社会经济地位和大脑功能网络组织之间的关系。这些发现说明了SES与中年人的大脑功能网络组织和解剖结构有关，高的SES可能是防止与年龄相关的大脑衰退的一个保护因素。本研究发表在PNAS杂志。
材料与方法：
被试：
被试是从Dallas–Fort Worth招募的，在参与实验前签了同意书。此研究通过了the Institutional Review Boards at the University of Texas at Dallas and the University of Texas Southwestern Medical Center的审查和批准。Dallas Lifespan Brain Study(DLBS)是一项健康老化对大脑和认知功能影响的研究，本研究的被试也是其中的一部分。本研究的数据包括被试的解剖和静息态fMRI扫描，人口统计调查中包括他们的职业或者退休前的职业（n=359，年龄范围:20-89；平均年龄:59.79；SD:16.89）。
所有的被试都达到MRI研究常用的排除标准：BMI >35，意志丧失>10分钟，近5年的放化疗，各种疾病(如癫痫、狼疮、中风、多发性硬化症、帕金森氏症、阿兹海默症)或主要精神疾病[例如躁狂抑郁(双相)障碍、精神分裂症、抑郁症(包括那些有6个月以上没有接受治疗而处于缓解期的被试)，注意缺陷或学习障碍(包括是否在高中毕业时就解决了这个问题)]，电击治疗抑郁症，脑部手术，过度的酒精或咖啡因摄入量(自述)，血压>160/90 ,非处方/非法药物，镇静剂，苯二氮卓类，抗精神病药物的使用，冠状动脉旁路手术，MMSE分数≤25分。
尽管有这些限制，DLBS也招募了一些更能代表普通中老年人教育水平和健康状态的被试。这些被试的年龄在50岁以上，受教育程度较低（比如没有大学学位，接受的正规教育低于14年）；受过15年或者15年以上的教育但是有慢性健康问题（比如有高血压、糖尿病、癌症或心脏手术）。
数据经过严格的质量控制，剔除了数据质量差或者头动过大的被试（见下文），最后参与本研究的被试有304例。为了确定不同年龄组具有特有的大脑功能系统（见下文），在本研究中将被试根据年龄分为4个组，然后进行统计分析，来进一步了解年龄交互作用对SES的影响。每隔15岁分为一个组，直到与美国老年人的平均退休年龄（65岁）一致为止：YA, 20–34岁; ME,35–49 岁; ML, 50–64 岁; OA, 65–89 岁。每个年龄组的详细人口统计信息见表1。
表一人口统计学信息
平均3周后对SES进行评估（平均时间：22天；范围：1-205天，在304名被试中，有236位被试在30天内被测试）。因此，所有被试的解剖和功能神经影像数据都是在与SES相关的变量（教育程度和职业或退休前的职业）测量非常接近的地方收集的。
实验设计和数据采集：
DLBS包含多个数据采集环节：认知和神经心理测试、MRI扫描，以及人口统计学和心理社会学数据调查。所有功能和解剖MRI扫描均在Phillips Achieva 3T扫描仪上获得。结构像和功能像的采集和处理的更多细节见补充方法。
结构像的采集和处理
采集每个被试的T1加权磁化制备快速梯度回波结构图像（repetition time=8.1 ms; echo time=3.7 ms; flip angle=12°，field of view= 204 × 256 mm; 160 slices with 1 × 1 × 1-mm voxels）。使用体积图像构建被试的皮质表面，然后使用5.3版本的FreeSurfer将其变形为fsaverage表面。
静息态fMRI的采集和处理。在进行静息态BOLD信号扫描时，被试始终保持着睁眼状态。功能像经过标准的fMRI预处理来减少伪影（比如：时间校正、头动校正）。RSFC可以减少不能反映神经元活动的伪方差：（1）降低和消除漂移；（2）采用多元回归模型剔除全脑信号、脑室信号、白质信号及其衍生物，然后回归24个头动参数；（3）带通滤波（0.009-0.08Hz）。最后，标记并且去掉由于头动造成影响（FD>0.3mm）的静息态fMRI体素, 对剔除的体素进行插值处理和带通滤波。作者将静息态数据配准到皮层模板进行进一步的脑网络处理。
脑网络构建及子网络构建
节点和边。使用一组修正过的节点构建RSFC脑图谱，这些节点应用于表层图谱的静息状态数据（图1A）。对于每个被试，计算每个节点的平均时间序列之间的相关，再经过Fisher’z变换得到节点之间的相关矩阵（图1 B，细节见补充方法）。在必要的处理步骤中，可能会因为人为原因导致了负相关的出现（主要是预处理中的一些操作以及统计导致的），所有，为了确保排除头动相关的伪影以及根据前人的研究，作者将相关矩阵中的负Z值剔除（为了减少解释的麻烦，这是常见的处理手段）。
特定年龄组的大脑功能系统识别
相比于老年人来说，青少年定义的大脑系统更适合于年轻人，若整个样本使用同一系统会产生误差，为了消除这种误差，使用Infomap community detection，将各年龄组的均值矩阵(2-10%的边缘密度，1000次迭代)用于识别各年龄组的大型功能脑系统，使用自举法进行迭代。最后的系统分配是基于2-10%边缘密度的最普通的分配方式（图1A是年轻人的脑系统分配）。这种分配是根据它们与一组已公开的RSFC功能系统的重叠来标记的。在初级分析中将年龄作为连续的变量，而在后续的分析中将其视为分类变量，以确保在计算每个年龄组系统分配的年龄间距相同。
指标
大脑指标
功能网络的指标：系统分割分数。系统分离是系统内平均相关系数和系统间平均相关系数之差与系统内平均相关系数的比。公式如下：
表示在相同系统中，所有节点的皮尔逊相关系数经过fisher‘z变换后平均值，
表示一个系统的节点到其他系统中所有节点z值的平均值。不含矩阵对角线上的值。重要的是，系统分离保留了类似于图论中边权值的正值，权重较低的连接有助于体现系统的相互作用。
大脑的解剖结构：
皮层厚度
每个被试的皮层厚度计算方式是：在质量控制（其中包括手动纠正分割错误）后，估算FreeSurfer生成的每个大脑顶点的pial和白质表面之间的距离（图1C和D）。计算左右脑的平均皮层厚度的平均值，得出全脑平均皮层厚度。所有的统计分析都是根据颅内容积(ICV)(通过FreeSurfer计算得出)进行调整的平均皮层厚度。
SES
结合估计的受教育年限和职业社会经济值，得出每一位被试的社会经济地位分数。受教育年限与职业社会经济指标显著相关（r(302)=0.49,P<0.001）。然后使用主成分分析（PCA）提取这个两个指标的公因子，其中第一个因子就是代表SES。
受教育程度
教育年限由学位完成情况（比如高中/GED，大学，研究生）加上自述的已完成学位之外的额外教育年限来估算。额外的教育年限是指比下一个可能获得的学位少一年的年限。例如，一个人在高中毕业（大约12年）后还有5年的时间，但是他没有完成大学学业，那么他的受教育年限就是15年（如果还有1年不到大学毕业了，那么就估计成16年的教育年限）。最大的受教育年限是22年（比如：博士，医学博士）。
职业社会经济
被试自述的职业(目前的或退休前的)应与相应的美国人口普查职业编码相匹配，然后从根据预测的声望得分中，根据性别分配一个社会经济指数得分（比如：根据职业工资估计值、职业教育程度和工资-职业-声望指数的综合得分）。虽然这个指标有点主观，但是在我们的被试中，有额外的SES测量，它与家庭收入比重（r(166) = 0.27,P<0.001）和MacArthur的主观社会经济地位量表(r(166) =-0.22,p=0.004)相关（更多细节见补充结果1.1）。如果某个职业没有在美国人口普查职业编码列出，则使用和它最相关的职业编码。两个编码人员对非上市职业的编码达成了一致。由于全日制学生和家庭主妇的身份并不能提供一个与职业相关的收入和声望的确切近似值，所以在本研究中，不包括职业是学生和家庭主妇的被试。
童年时期的SES
对于一部分具有可用信息的被试（n=168），他们童年时期的SES由其父母的教育来决定。没有关于父母职业的资料。对于控制儿童的SES作为协变量的分析，被试的童年SES是由父母达到的最高程度定义的，编码作为7级分类变量（见表一）。
人口统计、健康和认知能力
将一系列指标作为协变量来控制被试的人口统计、生理和心理健康、认知。对于每一组变量，我们都建立了统计模型来检验社会经济地位和年龄之间的关系，同时控制相应的协变量。每组协变量的概要见补充方法。
图1 大脑的功能网络和结构测量。
(A)通过静息态网络分析得出功能网络组织。
(B)计算每个节点的平均静息态fMRI时间序列，然后得出节点间的相关系数。
(C)大脑软膜和白色曲面间的距离作为大脑皮层灰质厚度。
(D)在右脑的中厚度表面描绘显示单个被试的皮层厚度图。
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结果
SES调节了与年龄相关的脑功能网络组织差异
被试的年龄范围是20-89岁（n=304），每个年龄段（间隔10岁）的样本量差距不大（表1）。所有被试的认知能力都正常（MMSE大于等于26）。SES由被试的受教育年限和他们现在职业的职业社会经济指数来决定。对于已经退休的被试，他们的职业社会静息指数由他们退休前的职业决定。被试的受教育水平虽然因年龄而存在差异，年龄越大的被试接受正规教育的年限较少，但是SES的衍生衡量方法随年龄是有可比性的.
作者估算了SES是否与RSFC脑系统分离有关。采用一般线性模型检验了SES、age以及它们的相互作用对RSFC脑系统分离的主要影响（控制扫描仪中的头动的测量）。SES与age视为连续变量。SES在预测脑系统分离方面的主要作用是极为显著的β=0.32，t(299) = 1.83,p<0.069），年龄的主要作用也是显著的（β=-0.43，t(299)=-7.61,p<0.001）。SES和年龄的相互作用在大脑系统分离中的作用也是显著的（β=-0.0003，t(299)=-1.98,p=0.049）。
通过年龄交互对脑系统分离的影响来解释SES，被试被分为独立的4个年龄组（年轻人：20-34岁；中年人：35-49岁；中老年人：50-64岁；老年人：65-89岁）。这些年龄组与用来得出大脑网络功能系统的年龄划分相吻合，这种方法在估计大脑系统分离时，要尽量减少任何可能的年龄相关偏差。这一分析证实了SES和年龄组对脑系统分离有显著的交互作用（F（3,295）=3.16，p=0.025,η2 p =0.03）。
事后检验后，进一步分析了SES。总的来说，按年龄组别划分的SES特点是，SES越高，中老年(35 - 64岁)的脑系统分离越严重，而老年人和年轻人的脑系统分离不一样。图2A总结了年龄交互作用下的SES，其中SES也根据整个样本的社会经济地位中位数分为高、低两组。如图所示，在中年早期，较高的社会经济地位与较大的大脑系统分离相关（ME, t(41) = 2.15, P = 0.038, 95%CI = [0.002, 0.070]），在中年后期也有相似的趋势（ML, t(83) = 1.62, P = 0.109, 95% CI = [−0.006,0.060]）。在最年轻和最年长的年龄组中，大脑系统分离不存在与SES相关的显著差异（ t < 1.05, P > 0.296, 95% CI为0）。应当注意到，虽然这些事后检验无法通过多次比较校正，但它们有助于更好地理解不同关系的本质，这些关系推动了年龄交互作用的社会经济地位。
此外，图 2A也表明，社会经济地位低的中年人在中年早期与社会经济地位高的中年人在中年晚期的大脑系统分离程度是相当的。对这些成年人的直接比较证实了这一观察结果：脑系统分离在低SES的早期中年人（35-49岁）和高SES的晚期中年人（50-64岁）中没有差异（t(60) = 0.79, P = 0.434, 95% CI =[−0.020, 0.046]）。这一比较表明，社会经济地位较低的中年人可能表现出较早的脑老化迹象；然而，考虑到横断面研究设计，对观测结果的解释应该谨慎。
社会经济地位能调节不同年龄组之间大脑解剖结构的差异
一组平行的分析考察了SES和年龄在平均皮层厚度上的关系（调整头部大小和控制扫描仪中头动的测量）。虽然年龄对平均皮层厚度的影响显著（β = −0.58, t(299) = −12.15, P < 0.001），但SES（β = −0.08, t(299) = 0.52, P = 0.604）、SES与年龄交互作用对平均皮层厚度的影响均不显著（β = −0.00007, t(299) = −0.61, P = 0.545）。然而，当使用上述分类来检验年龄时，社会经济地位和年龄组在平均皮层厚度上有显著的交互作用（F(3,295) = 2.67, P = 0.048, η2 p = 0.03）。
与功能网络观察结果一致，社会经济地位和年龄组之间的交互作用特征是社会经济地位越高，中年人的平均皮层厚度越大（35-64岁，图2 B）。事后检验表明，较高的社会经济地位与中年人较厚的灰质厚度有关（ME, t(41) = 2.58, P = 0.014, 95% CI = [0.017,0.142]; ML, t(83) = 1.98, P = 0.050, 95% CI = [0.000, 0.090]），但与年轻或年长的年龄组无关（t < 1.12, P > 0.271, 95% CIs 为0）。与大脑系统分离的观察结果相似，中年早期较低SES的被试与中年晚期较高SES的被试的皮质厚度具有可比性。
在控制了人口统计、健康状况或认知能力之后，年龄交互作用的社会经济地位在很大程度上得以维持。很多生活因素的变化与个人的社会地位、年龄增长或两者都有关系。检验这些变量中的个体差异是否可以解释所描述的任意大脑观察结果是至关重要的。因此作者建立了独立的统计模型，包括被试的人口统计、身体健康的测量、心理健康的测量和认知能力，同时控制头部运动，通过脑系统分离和皮层厚度两方面的年龄组交互作用来评估SES（见表2）。
控制性别和是否被归类为少数种族的被试显示，社会经济地位（视为连续变量）和年龄组在大脑系统分离上有微弱的交互作用（F(3,284) = 2.47, P = 0.062, η2 p = 0.03），而在皮层厚度上有显著的交互作用（F(3,284) = 2.81,P = 0.040, η2 p = 0.03）。作者使用了一个包含生理健康差异的统计模型，该模型包含了广泛的可用变量（(即SF-36身体成分评分(PCS)、体重指数(BMI)、高血压、吸烟、饮酒、慢性身体健康问题；有关每个协变量的描述，请参阅资料和方法以及SI附录、补充方法）。发现，年龄组交互作用的SES对脑系统分离仍有重要意义(F(3,288) = 3.11,P = 0.027, η2 p = 0.03)，而对皮层厚度的影响减弱到边缘显著(F(3,288) = 2.26, P = 0.082, η2 p = 0.02)。最后，控制两个心理健康变量（抑郁症状和主观幸福感），也不能定性地改变年龄组交互作用对大脑系统分离（F(3,292) =3.15, P = 0.026, η2 p = 0.03）或皮层厚度（F(3,292) = 2.81,P = 0.040, η2 p = 0.03）的影响。
认知功能的广泛领域（比如情景记忆、流体智力）因年龄、社会经济地位（即使到了中年，我们也能观察到最强的SES脑效应）、大脑解剖和大脑网络组织而改变。
根据这些观察，重要的是要确定目前的SES-大脑研究结果是否适用于不同认知能力水平的个体。因此，作者将代表长期情景记忆和流体智力的综合测量视为协变量纳入统计模型，以测试社会经济地位和年龄组在脑解剖和功能网络组织方面的相互作用。在控制情景记忆的情况下，这种相互作用对大脑系统分离（F(3,294) = 3.41, P = 0.018,η2 p = 0.03）和皮层厚度（F(3,294) = 2.67, P = 0.048, η2 p =0.03）仍有显著影响；在控制流体智力方面，年龄组交互作用的社会经济地位对大脑系统分离（F(3,294) = 2.97, P = 0.032, η2 p = 0.03）仍有重要意义，对皮层厚度（F(3,294) = 2.23, P = 0.085, η2 p = 0.02）也有轻微的影响。
童年期社会经济地位的差异并不能解释成年期与社会经济地位相关的大脑网络组织的差异。
鉴于童年时期社会经济地位对大脑成熟和功能的影响，目前观察到的与社会经济地位相关的大脑差异可能是预先确定的从儿童时期延续下来的大脑差异的结果。有关儿童社会经济地位(父母教育程度)的信息可用于本研究的子样本有168例。儿童期社会经济地位被定义为父母双方完成的最高学历（见材料与方法）。童年期社会经济状况与其成年期社会经济状况（F(6,161) = 2.94, P = 0.010, η2 p = 0.10）和年龄组显著相关，其中较低社会经济状况和较大年龄与父母受较低教育程度相关。
在控制童年时期社会经济地位的情况下，被试现在的SES和年龄组之间的相互作用对大脑系统分离仍然具有重要意义（F(3,153) = 2.85, P = 0.039, η2 p = 0.05）。此外，当将童年时期社会经济地位与其他的协变量一起控制时，SES与年龄组的相互作用对大脑系统分割的影响在很大程度上仍然显著，或显示出很小的衰减（表2和补充结果1.4）。在控制儿童社会经济地位时，SES和年龄组之间的相互作用在皮质厚度上不显著（F(3,153) = 0.65, P = 0.583, η2 p = 0.01），在控制其他协变量时，这种相互作用仍然不显著（表2）。
童年时期的社会经济地位和现在的社会经济地位可能对他们的功能网络组织和大脑解剖有一个累积的影响，将其视为一个年龄的功能。当与年龄组一起建模时，儿童时期SES的影响（F(6,145) ≤ 1.76, P > 0.111）及其与年龄组的相互作用（F(12,145) ≤ 1.13, P > 0.337）对皮层厚度和大脑系统分离都没有显著的预测作用。此外，在童年时期SES、现在的SES和年龄组之间对皮层厚度和大脑系统分离没有显著的相互作用（F(9,126) < 0.51, P > 0.863）。但同时，作者也观察到儿童期SES和年龄组之间存在高度共线性，这可能影响对儿童期SES和年龄之间关系的观察。
图2 社会经济地位较低的成年人在中年时，其静息态功能脑网络的分离程度较低，平均皮层厚度较低。对于每个年龄组，（A）较高和较低SES的大脑系统分离；（B）较高和较低SES的平均皮层厚度。
表二协变量分析总结
结论
一个人的SES（社会经济地位）由受教育程度和职业社会经济决定，它与脑功能网络组织和大脑解剖结构的相关。与高SES的中年人相比，低SES的成年人出现大脑功能和结构老化的迹象。主流研究强调了社会经济地位对儿童和老年人的大脑认知能力的影响。该研究表明，一个人的生活环境与其大脑存在着很大的关系，并且这种关系远超于特定的生活片段。因此，改善生活质量不仅有益于你的身体，也同样有利于你的大脑以及其决定的一切认知能力。