NeuroImage: 7-13岁儿童执行功能发育的脑网络研究

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执行功能是指个体对各项认知能力进行协调监督，以保证个体以灵活而优化的方式实现某一特定目标的心理活动。执行功能作为一种高级认知能力，是个体成功完成日常生活中许多活动的重要条件。因此，越来越多的研究人员开始关注儿童青少年时期执行功能的发育特点。 近年来，许多研究表明执行功能的成功不仅依赖局部脑区的功能活动，还涉及到大尺度脑功能网络之间的协调合作。此外，越来越多的证据表明大尺度脑功能网络的发育变化有助于个体认知控制的提升。因此，揭示不同年龄的儿童在完成执行功能任务时大尺度脑功能网络的差异有助于进一步揭示儿童执行功能发育过程中的神经机制。 近期，浙江大学陈飞燕领衔的团队在NeuroImage发表题目《Modular segregation of task-dependent brain networks contributes to the development of executive function in children》的研究论文。他们运用了以图论为基础的脑网络分析方法，研究了儿童在完成执行功能任务时，在全脑功能网络模式上所表现出的发育特点，以及可能对执行功能行为绩效的提升存在的作用。 7-13岁是儿童各项执行功能及相关的脑功能快速发展的一个重要阶段，这一阶段的执行功能被认为是影响学校各方面学习和表现（如学业成绩、时间管理技能和其他与学校相关的行为）的一个关键因素。因此，该研究主要关注了7-13岁儿童基于任务的脑功能网络的发育变化特点。根据之前静息态脑功能网络或结构网络发育方面的研究结果，该研究假设，从7-13岁，基于任务的功能网络模块化结构会越来越清晰。随着年龄的增长，某些模块的模块内连接增加，模块间连接减少。此外，大脑功能网络的模块性分离可能会支持执行功能的提升。本文对该研究进行详细解读。

研究方法 1.被试 被试为88名来自齐齐哈尔市同一个区的小学生，视力正常或矫正视力正常，没有精神或神经系统疾病。实验前所有被试及其监护人都签署了知情同意书和协议。其中6人因为行为数据缺失被排除，15人因为进行磁共振扫描时头动过大被排除。最终67人的数据用于后续图论分析（男孩38人，平均年龄10.03±1.57岁，年龄范围7.18-12.48）。由中国联合型瑞文量表评估的智力分数平均值为108±9，智力范围为86-127。 2. 执行功能任务 采用Davidson等人的dots范式评估被试的执行功能。在单次试验中，一个条纹圆或灰色圆随机出现在注视点的左边或者右边（图1）。要求被试根据不同的任务条件进行相应的按键反应。该任务一共包含两种任务条件：单任务和双任务。单任务条件只出现一种刺激圆，要求被试只进行一种按键反应。如只出现条纹圆并进行同侧按键反应，只出现灰色圆并进行对侧按键反应。双任务条件两种刺激圆随机出现，要求被试对其中一种刺激圆进行同侧按键反应，而对另一种刺激圆进行对侧按键反应。该实验范式对刺激反应进行了被试间平衡，即要求一半被试采用条纹圆同侧反应、灰色圆对侧反应的任务规则，而另一半被试采用条纹圆对侧反应而灰色圆同侧反应的任务规则。根据Davidson等人的研究，双任务条件的工作记忆和抑制控制需求要高于单任务条件。此外，双任务条件还要求被试在不同任务规则下进行灵活转换，因而还涉及到认知灵活性。因此，双任务条件的执行控制需求要高于单任务条件。 本实验采用组块设计，分为两次扫描（session）。每次扫描包含9个组块：其中3个组块仅出现条纹圆（单任务条件），3个组块仅出现灰色圆（单任务条件），三个组块两种刺激圆随机出现（双任务条件）。每个组块包括26秒的任务刺激状态和12秒的基线状态。在任务刺激状态，首先出现2秒的指导语提示即将出现的任务条件，之后出现12个单次试验。单次试验首先呈现500ms的注视点，紧接着刺激圆出现在注视点的左边或者右边，750ms后消失或由被试按键消失，之后出现空屏，呈现时间可变以确保单次试验总时间长度为两秒。在基线状态下，屏幕中央只呈现一个注释点，要求被试放松并看着注视点。任务开始前有10秒空扫以确保任务开始时信号稳定。因此，每次扫描总时长为352秒。正式实验前，所有被试完成3个组块（每种任务条件一个组块）的练习以便熟悉实验任务。

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3.磁共振数据采集及预处理 刺激任务采用E-Prime软件呈现，被试通过固定于头部线圈的反光镜，可以在磁共振扫描仪看到刺激内容，并用左右食指进行按键作答。采用飞利浦1.5T 磁共振扫描仪及头颈项圈。对于每个被试，该研究采集了任务态磁共振成像数据和结构像数据。任务态数据的扫描序列为快速平面回波序列，扫描参数如下：TR = 2000 ms，TE = 50 ms，反转角= 90。，视野大小= 230×230mm^2，平面矩阵= 64×64，层厚/层间隔=5mm/0.8mm，层数= 22层，间隔扫描。脑结构像扫描参数如下：TR = 2500 ms，TE = 4.6 ms，反转角= 15。，视野大小= 256×256mm^2，平面矩阵= 256×256，体素大小=1×1×1mm^3，层数= 150层。 脑成像数据采用通用软件进行数据预处理。预处理步骤如下：去除前5个时间点、时间校正、头动校正、结构像分割、空间标准化和平滑处理。标准化过程体素值设定为3×3×3mm^3，空间平滑处理采用的半高全高为6mm。高通滤波用于去除0.01赫兹以下的低频噪声，并将6个头动参数、全脑平均信号、白质平均信号以及脑脊液平均信号作为协变量回归去除 4.基于图论的脑功能连接网络分析 选用Dosenbach等人的脑图谱模板作为网络节点。该人脑图谱模板将大脑分割成160个感兴趣区，涵盖了大部分的皮层区域及小脑。此外，该网络图谱模板已被广泛应用于静息态和任务态fMRI中来考察脑功能网络的拓扑特性。该研究提取了每个节点（6毫米为半径构成的球）所有体素平均值的时间序列，并计算任意两个脑区之间的皮尔逊相关系数，得到160×160的相关系数矩阵。不考虑脑区自身的相关性，令矩阵对角线值为0。对相关系数进行费希尔Z转换，将相关系数r值矩阵转换成Z值矩阵以改善其正态性。设定阈值T，将Z值矩阵转换为二值矩阵。该研究选择了15%的网络密度，即只保留每个被试全脑功能网络中前15%的连接，其余连接设置为0。15%的网络密度目前被许多基于图论的脑成像研究所选用，这样的阈值可以保证网络不至于过密或过稀。 所有的图论指标由Brain Connectivity Toolbox进行计算。根据Dosenbach等人的研究，该研究将160个感兴趣区分为默认网络、额顶网络、前岛扣带网络、感觉运动网络、视觉网络和小脑。该研究首先计算了每个节点的参与系数PC。一般来说，节点i的PC值越低，其在自身所属脑网络模块的连接越多而在其他脑网络模块的连接越少，即节点i的模块性越强。为了考察某一具体子网络模块的发展变化特点，该研究计算了每个子网络模块的平均PC值。除了PC值，该研究还计算了每个脑网络模块内部的连接个数，以及每两个模块之间的连接个数。这些指标可以进一步考察每个模块内部的聚集程度以及模块之间的隔离情况。 5.统计分析 首先利用偏相关分析来考察年龄、行为绩效和脑网络指标之间的相关性。性别、智力分数和头动指标（平均FD值）作为协变量进行控制。由于160个网络节点被划分为6个子模块，因而每种任务条件下PC值、模块内连接分别有6个指标，而模块间连接有15个指标。采用Bonferroni矫正进行多重比较矫正。针对PC值和模块内连接，矫正后p值设置为0.05/12=0.0042；针对模块间连接，矫正后p值设置为0.05/30=0.0017。最后，对年龄、执行功能行为绩效和脑网络指标三者之间的关系进行了探索性中介效应分析。中介变量选自与年龄和行为绩效均显著相关的网络指标。中介效应的显著性由基于SPSS的PROCESS软件包进行评估。该分析方法可生成一个Bootstrap置信区间。当该区间不包含0时，则中介效应显著。

研究结果 1.行为结果 如图2所示，随着年龄增长，单任务和双任务条件的正确率显著升高（单任务：r = 0.308, p = 0.011;双任务：r = 0.529, p < 0.001），反应时显著变短（单任务：r = -0.666, p < 0.001;双任务：r = -0.805, p < 0.001）。此外，双任务条件的正确率显著低于单任务条件（t = -8.623, p < 0.001），反应时显著高于单任务条件（t = 18.649, p < 0.001）。为了控制非执行功能成分如视觉信息提取和运动反应等认知加工过程，我们计算了两种任务条件的正确率（正确率单任务-正确率双任务）和反应时差值（反应时双任务-反应时单任务）。正确率或反应时差值越低，执行功能越好。研究结果表明，随着年龄增长，两种任务条件在正确率和反应时差值均显著降低（正确率：r = -0.477, p < 0.001；反应时：r = -0.537, p < 0.001）。

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2.脑网络结果 如图3所示，160个节点被分为六个子网络：默认网络、额顶网络、前岛扣带网络、感觉运动网络、视觉网络和小脑。首先计算了每个子网络的平均PC值。结果发现，在双任务条件下，默认网络和额顶网络的PC值随年龄增长而显著降低（默认网络：r = -0.370, Pcorrected< 0.05；额顶网络：r = -0.417, Pcorrected< 0.05）；单任务条件下，这两个网络的PC值与年龄不存在显著的相关关系。感觉运动网络和视觉网络在两种任务条件下的PC值均随年龄增长而显著降低(单任务：r = -0.495, Pcorrected< 0.05；双任务：r = -0.508, Pcorrected< 0.05)和视觉网络(单任务：r = -0.431, Pcorrected < 0.05；双任务：r = -0.498, Pcorrected< 0.05)。这些结果支持了我们的研究假设，即基于任务的脑功能网络模块随着年龄增长而变得更加隔离。前岛扣带网络和小脑网络的PC值和年龄不存在显著的相关关系。

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之后，分析每个子网络的模块内连接和子网络之间的连接。如图4所示，在双任务条件下，默认网络、额顶网络、感觉运动网络的模块内连接均随着年龄增长而显著增多（默认网络：r = 0.463, Pcorrected< 0.05；额顶网络：r = 0.471, Pcorrected< 0.05；感觉运动网络：r = 0.439, Pcorrected< 0.05）；在单任务条件下，只有感觉运动网络的模块内连接随着年龄增长而显著增多（r = 0.520, Pcorrected < 0.05）。与之相反，在单和双任务条件下，视觉运动网络与感觉运动网络的模块间连接均随着年龄增长而显著降低(单任务：r = -0.533, Pcorrected< 0.05；双任务：r = -0.558, Pcorrected< 0.05)。此外，在双任务条件下，视觉运动网络与额顶网络的模块间连接随着年龄增长也显著降低(r = -0.393, Pcorrected < 0.05），该相关关系在单任务条件下未达到显著性水平。 此外，随着任务难度的增加，脑功能网络的模块性也会发生变化。具体表现在，双任务条件的PC值显著高于低任务条件（默认网络：t = 6.665, Pcorrected < 0.05; 额顶网络: t = 4.706, Pcorrected < 0.05; 前岛扣带网络: t = 3.522, Pcorrected < 0.05; 感觉运动网络: t = 7.739, Pcorrected < 0.05; 小脑: t = 5.658, Pcorrected < 0.05, 视觉网络: t = 5.456, Pcorrected < 0.05，图5），表明各子网络的模块性随着认知难度的增加而减弱。进一步的分析发现，双任务条件的模块内连接显著低于单任务条件（默认网络：t = 8.696, Pcorrected< 0.05; 额顶网络: t = 9.301, Pcorrected < 0.05; 视觉网络: t = 3.442, Pcorrected < 0.05），而模块间连接显著高于单任务条件（默认-前岛扣带网络: t= 5.747, Pcorrected <0.05; 默认-感觉运动网络: t = 4.775, Pcorrected < 0.05; 默认-小脑网络: t = 3.619, Pcorrected < 0.05; 前岛扣带-小脑网络: t= 3.798, Pcorrected <0.05; 感觉运动-小脑: t = 3.455, Pcorrected < 0.05; 感觉运动-视觉网络: t = 3.164, Pcorrected < 0.05）。

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3.中介效应 最后考察模块性分离对儿童执行功能提升可能存在的作用。为了控制非执行功能如视觉信息提取和运动反应等的影响，该研究计算了行为指标和网络指标在两种任务条件下的差值。相关分析发现，额顶网络的PC值与年龄和正确率差值均显著相关。此外，额顶网络的模块内连接也与年龄和正确率显著相关。进一步的中介效应分析表明，额顶网络的PC值与模块内连接对年龄与正确率的相关关系具有显著的中介效应（PC: [-0.0119,-0.0002]; 模块内连接：[-0.0145,-0.0007]）。

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讨论 本研究考察了7-13岁儿童基于任务的脑功能网络模块的发育变化特点及其与执行功能行为绩效的关系。研究发现，基于任务的脑功能模块随着年龄的增长模块间更加分离。随着年龄增长，默认网络、额顶网络和感觉运动网络的模块内连接上升，而视觉网络与额顶网络和感觉运动网络的模块间连接下降。此外，额顶网络的模块性分离对年龄与执行功能的关系具有显著的中介效应。 在儿童和青少年时期，人类的大脑已经显现出大尺度的功能模块。之前的研究表明，随着年龄的增长，大脑的模块内连接增加而模块间连接减少。例如，Fair等人发现额顶网络和前岛扣带网络在21-31岁组分离为两个独立的模块，而在11-13岁组儿童中我们却发现存在额外的连接将这两个模块连接起来。Sherman等人发现额顶网络和默认网络的模块内连接从10-13岁显著增加，而这两个模块之间的连接却随着年龄增长而下降。然而这些研究结果主要局限于与任务无关的脑网络模块上。本文研究结果进一步扩展了这些研究，发现基于任务的脑功能网络随着年龄增长模块间也变得更加分离。该研究结果有助于揭示儿童执行功能提升的脑机制。特别地，先前研究表明模块内的连接有助于特定认知过程的实现，而模块间的连接有助于对多种认知加工过程进行协调和配合。从这个角度出发，本研究认为，模块内连接随着年龄的增加可能与特定认知加工的处理效率加强有关，而模块间连接随着年龄的降低可能反映了儿童完成该任务时对多种认知加工协调配合的依赖减少。之前有关任务态脑激活的研究发现，随着年龄增长，认知能力关键脑区的功能会逐渐专业化，即与其发展密切相关的脑区激活增强，而与其发展无关的脑区激活减弱。本文研究结果也进一步支持了这一结论。 此外，该研究发现额顶网络的模块间分离和模块内聚集程度有效地促进了儿童青少年时期执行功能的提升，这些结果为儿童时期执行功能的发展描绘了一种重要的新机制。这些发现有助于理解在大脑发育中的个体差异。基于任务的脑功能网络的发育有可能成为儿童时期的一个重要的生物标记。另外，该研究结果可能对设计更有效的干预措施以提高儿童执行功能及降低执行功能赤字具有重要的参考价值。

参考文献：Modular segregationof task-dependent brain networks contributes to the development of executivefunction in children. NeuroImage 206 (2020)