Nat. Metab. | 大规模基因组-脂质关联图谱指导脂质鉴定

大家好，今天分享一篇发表在nature metabolism上的文章“A large-scale genome–lipid association map guides lipididentification”，通讯作者是来自威斯康星大学麦迪逊分校的Joshua J.Coon教授，该课题组主要从事化学仪器技术、信息学、蛋白质组学和代谢组学等技术的开发研究，并用于探索疾病、生物能源等生物学问题。

脂质除了在能量储存和膜结构组成上的作用外，还在代谢功能和分子信号传输中扮演着重要角色。目前质谱是对大规模的脂质种类进行分析和定量的强大工具，使用液相色谱与高分辨率串联质谱相结合(LC-MS/MS)，可以快速对复杂混合物中独特的脂质特征进行定量，然而大多数特性仍然没有注释，结果导致大多数MS数据没有被利用。在蛋白质组学领域中，基因组序列数据用于鉴定质谱实验检测出的肽段。作者受到启发，希望在脂质组学领域同样可以利用基因组信息。尽管从基因组数据并不能够直接预测脂质，但是脂质之间的共同遗传调控却可以提供关键信息以促进其鉴定。基于此设想，作者希望能够创建一个基因组-脂质关联图谱，以帮助脂质特征识别。

为了构建总体基因组-脂质关联图谱，作者首先选择了8个高度多样化原始品系的小鼠，进行随机异种交配繁殖形成多样性远交系小鼠（diversity outbred，DO），该DO小鼠群体广泛用于绘制临床试验、转录组、蛋白组、肠道微生物等研究，能够为总体基因组-脂质关联图谱提供丰富的现有数据。随后作者收集该DO小鼠群体的血浆和肝脏组织样本，进行了总共894次脂质组学实验，提取出串联质谱图，检测并定量了分子特征。为了将这些脂质表型与基因组相关联，作者使用了R/qtl2进行了数量性状基因座（quantitativetrait Locus，QTL)定位。在所测量的分子特征的分层聚类热图中，作者均观察到脂类的聚集性。

曼哈顿图显示了脂质的遗传相关性，当这些脂质定位到所提取的QTL集合上时，有1405个血浆和1190个肝脏脂质对应至少一个QTL，且未鉴定的分子特征在各种已鉴定的脂质之间聚集。这些数据不仅表明了未知脂质和已鉴定脂质的生物同源性，而且那些占据不同位点的未知脂质也许是新的类别。进一步地作为验证，作者通过QTL图谱发现1号染色体中的171 Mbp的脂质热点（此基因座的候选基因是编码载脂蛋白II的 Apoa2基因）是来自血浆的255个脂质。APOA2蛋白是血浆中高密度脂蛋白(HDL)颗粒的主要成分，主要成分是磷脂和胆固醇和少量鞘脂，这与映射到Apoa2基因座的磷脂、胆固醇和鞘脂相一致。该结果阐明了APOA2蛋白的组成特性，也说明了QTL图谱能为脂质鉴定提供正交工具。

最后，为了使人们可以查询这些基因组-脂质关联谱图，作者创建了一个基于Web的资源LipidGenie（http://lipidgenie.com），研究人员可以通过m/z、脂质标识符或脂质类别搜索脂质特征。

文章作者：MB 责任编辑：WYK 原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-020-00278-3 原文引用：10.1038/s42255-020-00278-3