宏观尺寸上脑网络结构和功能的联系

《本文同步发布于“脑之说”微信公众号，欢迎搜索关注~~》

结构功能关系是许多自然系统的基本原理。然而，网络神经科学研究表明，大脑的结构连接和功能连接之间并不存在完美的联系。在此，我们综述了宏观大脑网络中连接结构和功能的现状的知识，并讨论了用于评估这种关系的不同类型的模型。我们认为目前的模型不包括完全预测功能所必需的生物学细节。结构网络重构因局部分子和细胞元数据而丰富，与更细微的功能和属性表示相协调，为真正理解结构和功能关系的多尺度研究提供了巨大的潜力。

亮点：网络神经科学的出现使研究人员能够量化神经元网络的组织特征和皮质功能的频谱之间的联系。目前的模型表明结构和功能显著相关，但由于功能反映了结构网络中复杂的多突触相互作用，因此其对应关系并不完美。功能不能从结构直接估计，但必须由高阶交互模型推断。统计、通信和生物物理模型已被用于将大脑结构转化为大脑功能。结构功能耦合是区域异质性的，遵循分子、细胞结构和功能层次结构。

1. 脑网络的结构和功能

结构和功能之间的关系是自然科学和工程的中心概念。想想蛋白质的构象如何决定它的化学性质，最终决定它的生物学功能。蛋白质折叠成三维结构，促进氨基酸之间的相互作用，使蛋白质与其他分子发生化学作用，并赋予其功能。相反，蛋白质结构的破坏导致功能的丧失。值得注意的是，据说这种蛋白质是变性的，强调了改变其结构已经从根本上改变其自然功能的观点。神经系统的功能类似地由神经元和神经元群体的结构和排列所塑造。复杂的突触投射网络形成了一个嵌套的、越来越多功能的神经回路的层次结构(见术语表)，这些神经回路支持感知、认知和行动。现代成像技术允许在时空尺度和跨物种高通量重建神经回路 (框1)。通过广泛的国际数据共享的努力,越来越详细的神经系统连接模式可以在人类和多种生物模型实现,包括无脊椎动物,鸟类,啮齿动物,和灵长类物种。这些神经系统的综合布线图，称为结构连接(SC)或连接体，代表神经元素之间的物理连接。

图I结构和功能连接的测量

网络边缘可以表示SC或FC，它们的定义和解释取决于成像方式。网络神经科学的出现提供了一个机会来量化和阐明神经元网络的组织特征和皮质功能的频谱之间的联系。SC网络具有独特的非随机属性，包括高局部聚类和短路径长度，这是小世界结构的特征。具有相似功能属性的群体往往聚集在一起，形成由具有不同连接强度的枢纽节点交联的专门化模块。网络的Hub不成比例地相互连接，形成了一个公认的核心或富人俱乐部，这是一个潜在的允许信号从专门模块采样和集成的架构特征。最后，大脑网络是空间嵌入的，具有有限的代谢和物质资源，导致更短、低成本的连接越来越普遍。这些组织属性已经在一系列物种和追踪技术中被复制，表明在系统发育学中存在共同的组织原则。SC网络的结构赋予神经元共激活模式一个独特的特征。区域间投射促进远端神经元群体之间的信号传递和同步，从而产生相干的神经动力学，测量为电磁或血流动力学神经活动的区域时间序列。对区域之间的系统协同激活可以用来映射功能连接(FC)网络。在过去的十年里，这些动态越来越多地在没有任务指导或刺激的情况下记录下来;由此产生的“内在”或“resting state”FC被认为反映了自发的神经活动。内在FC模式具有高度组织性、可重复性，与任务驱动的共激活模式具有可比性。休息时大脑活动的持续性和可重复性使休息状态FC成为研究结构-功能关系的理想起点。本文综合了宏观大脑网络中连接结构和功能的现状知识。我们首先表明，在结构和功能之间的直接一对一的联系是有限的，并且天生就被大脑的网络性质所掩盖。我们调查了现代定量方法，这些方法从结构和功能之间的直接相关性转移，将功能概念化为出现在多个神经元群体之间的高阶交互作用，重点放在优势、局限性和共性上。我们认为，下一步在理解网络水平的结构功能关系时，必须考虑到区域异质性，通过微尺度属性来丰富网络重构，包括转录组、细胞结构和神经调节信息。最后，我们强调了新兴的理论，即宏观结构功能关系在整个大脑中并不统一，而是与细胞结构和表征层次平行变化。

2. 完美的一致性

早期的研究强调了结构和功能连接权重之间的相关性。结构权重与功能权重相关，在结构网络中处于中心位置的节点在功能网络中也处于中心位置。此外，结构上连接的神经元素对比结构上不连接的神经元素对显示更大的FC (图1A)。从更广泛的角度来看，许多内在功能网络，特别是视觉和躯体运动网络，都受到紧密解剖连接模式的限制。虽然SC和FC显著相关，但对应关系并不完美。即使是最好的情况下的估计也将相关性置于R²=0.5，这意味着功能连接权值的相当大的差异(至少一半)无法用简单的1:1对应结构来解释。在没有结构连接的区域之间的功能连接的情况下，这种差异会扩大(图1B)。一个特别突出的例子是两个半球相应结构之间的同伦功能连接。这些通常是FC中最强的功能连接子集，但并非所有同伦功能连接都被直接的胼胝体投射所支持，即使在没有胼胝体连接的个体中也可以观察到强同伦功能连接。这些例子说明了一个简单的观点:通过间接解剖连接的持续沟通可能表现为强大的FC。结构和功能之间的不协调在介观尺度上特别明显。静息态FC和meta分析共激活中常见的内在网络无法从结构网络中恢复(图1C)。尽管内在网络可以在静息状态记录和元分析共激活中通过独立成分分析、社区检测或数据驱动聚类来重复定义，但对扩散加权SC或解剖协方差网络应用可比方法可以得到更具有空间连续性的网络。例如，聚类或社区检测方法通常无法识别类似结构网络的默认模式，这可能是因为网络的所有部分不是在解剖学上相互连接的。结构和功能网络也显示出全球组织的差异。例如，结构网络显示了广泛的分类混合的证据，具有相似属性(例如，度)的节点更有可能被连接，而功能型网络则不是这样。在中观尺度上，从结构网络恢复的社区或模块是协调性的，而从功能网络恢复的社区是非协调性的。换句话说，在功能网络中，具有不同属性的节点之间有明显的亲缘关系。因此，调整社区检测算法，使其对非协调性结构敏感，可以改善结构化模块和功能模块之间的匹配。总之，大量的研究证明了SC和FC之间的不一致性，它们跨越多个尺度，从单个节点和边的嵌入到它们的全局分布。为什么SC和FC会有差异?功能相互作用可能通过间接的结构连接产生，导致两个或多个突触彼此分离的区域之间的连贯时间过程。换句话说，两个区域时间过程相互关联的倾向不仅是由它们之间的直接信号驱动的，还受它们从感觉器官和整个网络接收的共同输入的驱动。一个推论是，功能上的相互作用比结构上的连接更少依赖于距离。解剖布线受材料、空间和代谢的限制;这些压力表现为连接概率和连接权随着空间分离度的增加而降低。尽管FC也存在类似的距离依赖性，但其作用较弱，这确保了结构和功能配置之间的系统性差异。在下一节中，我们将考虑通过将功能概念化为多个结构连接的突现属性来将结构转换为功能的模型。

图1 结构和功能连接之间完美的一致性

3. 高阶交互模型

正如我们到目前为止所看到的，SC和FC之间存在着重要的联系，但两者并不是完全一致的。许多模型都体现了这种联系，包括统计模型、通信模型和生物物理模型。尽管它们的实现和假设不同，但共同的想法是强调集体的、高阶的神经元素之间的相互作用，超越了强烈的局部聚类和二元结构关系的几何依赖。在这里，我们简要回顾每一种分析策略，重点关注它们的生物学解释和预测效用，最重要的是，它们教给我们关于大脑中结构和功能关系的本质。也许把结构和功能联系起来的最简单的方法是统计上的。各种形式的降秩回归特别有用，包括典型相关和偏最小二乘。在这些数据驱动的模型中，目标是同时识别在个体之间最大程度相关的结构和功能连接的加权组合(图2)。这些模型的一个吸引人的特点是，它们体现了多种结构功能模式。换句话说，一个特定的结构构型或子网可能会产生不同的功能交互模式。进一步说，人工神经网络可以用来从结构网络学习功能网络。例如，最近的一项研究使用了word2vec算法的一种变体来构建一个连接体的低维嵌入表示，并使用它来训练一个深度神经网络来预测edge-wise FC。总之，统计模型提供了一种数据驱动的方式来关联结构和功能连接的组合，而不需要假设神经元群体之间的特定交互模式。从网络科学和通信工程出来的交流模型将功能交互概念化为基本信号事件在底层解剖网络的叠加 (图2)。通过明确地制定区域间信号的模型,这些模型开放的两个重要问题,即:模型如何在生物学上现实的,以及模型是否符合功能网络的属性?早期的研究集中于集中式的通信形式，如最短路径路，凭借通过最短的连续边集从源节点传播到预先指定的目标节点离散信号。最近，注意力已经转移到去中心化机制，信号通过网络扩散，通常在多个方面广播。其他人则考虑既不完全集中也不完全分散的机制，包括通过路径集成的通信或涉及多个机制的多路策略。一个逐渐形成的共识是，考虑到大脑的几何和拓扑邻近性之间的强烈关系，分散机制可以通过扩散或导航来利用网络的最短路径结构。在这些应用中，一个常见的方法线程是成对的FC被操作化为传输事件或协同激活。生物学上最详细、研究最充分的模型是生物物理动力系统。在这里，一个神经元整体的集体动力学被假定是足够低维的，这样他们可以被描述为他们的平均放电率。全体通过经验确定的解剖连接性耦合成一个空间离散网络或空间连续片。参数，如电导可以从理论上或经验信息推导，模型可以扩展到包括随机波动，时间延迟，和外部刺激。区域时间过程由耦合微分方程系统描述，该系统捕捉了局部波动和来自其他连接区域的影响，显示出丰富的振荡、同步和波 (图2)。因此，这些模型输出真实的时间波形、功率谱和协方差模式。我们如何比较这些模型以及它们从结构上预测功能有多好?一个正式的元分析是具有挑战性的，因为在重要的分析选择上几乎没有共识。例如，模型拟合可以报告为方差解释或某种形式的平方误差，可以在样本内评估或样本外评估。一些研究侧重于个体参与者的估计，而其他研究则侧重于多个个体汇编的共识网络。在关注个体的研究中，一些报告了参与者之间的准确性(即每条边)，而另一些报告了每条边(即每名参与者)的准确性。由于计算机示踪成像的不精确性，许多研究报告了单半球预测，而其他研究报告了全脑预测。最后，研究人员使用了一系列具有不同数量的节点和边(即变量)的分割方案，这使得在不同研究中直接比较模型的拟合度具有挑战性。缺乏标准化的报告并不是结构功能问题特有的问题，而是网络神经科学中更为普遍的问题。据我们所知，样本外FC预测通常在R = 0.3和R = 0.5之间，最大的大约R = 0.6。

图2 高阶交互模型

4. 结构-功能耦合的个体差异

虽然在群体层面上对结构和功能网络之间的关系已形成共识，但对于个体结构和功能配置之间的对齐关系却知之甚少。为了保证交流的真实性，结构和功能之间的先验的、强有力的一致似乎是可取的;一个简单的预测是，SC和FC之间的对应关系应该会产生行为后果。事实上，最近的一项研究表明，结构和功能之间的对齐程度与认知灵活性的个体差异相关。有趣的是，最近的一项研究表明，SC和FC表现出不同的主体间差异模式，因此以不同的方式映射到认知功能，这进一步强化了结构和功能之间不完美匹配的观点。更广泛地说，结构功能耦合的个体差异为量化操作和干扰的影响提供了新的机会，如认知任务、发育和衰老、神经和精神疾病和损伤。可以用这种方法回答的一个重要问题是，结构和功能在一般领域任务和特定领域任务中，或者在任务和rest中是否一致。考虑到task和rest中功能构型之间的显著关系，它们与结构之间的关系似乎也会类似。最近的两项研究支持这一观点，表明rest中观察到的结构功能耦合的区域差异(下一节将详细讨论)可以使用基于任务的FC和区域激活模式来总结。研究结构功能耦合中个体差异的挑战可能会因功能边界的个体差异而复杂化(见突出问题)。对所有参与者应用统一的分割有助于个体之间的比较，但需要假设区域可以映射到每个参与者的相同空间位置。最近通过对单个个体重复测量的精确绘图研究的证据表明，功能边界可以在个体之间系统地变化，也可以在不同session之间个体内部变化。不难想象，如果个体之间的区域不一致，结构功能关系可能不会被完美地捕捉到。如何在尊重地形组织中个体差异的前提下重构网络，是未来结构功能关系研究的重要课题。

5. 区域异质性：脑图注解

直接SC占FC中观察到的变化的大部分，而合并高阶交互作用和个体-受试者变异使两者更加接近。然而，FC中有相当一部分的差异仍然难以捉摸。一种逐渐出现的可能性是，宏观图表示并不体现完全预测功能所需的生物细节。图模型有意地抽象出我们所知道的对神经活动和功能相互作用重要的局部属性，包括转录谱、细胞结构、受体密度、层流分化和时间动力学。很容易想象这些属性如何影响信号的产生、路由、转换和神经元群体的整合，当它们穿越网络时，形成最终的功能性连接模式。在下一节中，我们将讨论使用统一节点的图表示遗漏了重要信息，这自然限制了仅使用SC可以预测FC的程度。多项研究将局部分子、微观结构、形态测量和时间测量与宏观网络嵌入联系起来。例如，在结构和功能相连的区域中，转录信号往往具有更显著的共通性，基因共表达的信息增强了从结构预测功能的能力。显微结构轮廓的协方差也与FC相关，包括形态相似性、皮质内髓鞘形成]和椎板分化。最近来自高分辨率MRI的证据表明，认知任务中的活动是层依赖的，这表明结构-功能关系也可能是层依赖的。同样，神经递质受体的分布从根本上决定了功能相互作用的范围和表达。最后，各个区域内在的时间动态在新皮层中有系统地变化，促进一些神经元群体之间的同步性，但也限制了其他神经元之间的同步性。总之，局部属性如何与宏观网络连通性相关仍然是一个令人兴奋的未决问题。增加对注释图的关注，其中节点被附加元数据标记，可能最终丰富我们对局部电路如何促进全局功能模式的理解。如果整体结构功能关系依赖于微尺度属性，我们就有了一种有趣的可能性:结构和功能之间的关系本身在整个大脑中可能是异质的(图3)。换句话说，与其他区域相比，结构可能在某些区域与功能更紧密地耦合。事实上，最近一些独立进行并使用不同方法的研究发现，结构功能关系是围绕一个跨越单峰到跨峰皮层的层次梯度组织的。具体来说，结构和功能似乎在单峰感觉区域紧密耦合，但系统地在层次的顶端向跨峰皮层分离。在规范发展过程中可以观察到这种分离，不仅FC可以观察到，任务激活模式也可以观察到。一个著名的观点认为，联合皮层的快速进化扩展有效地将多感觉区域从分子信号梯度和典型的感觉-运动活动级联中解放出来，导致沿着单模态转换层次结构的根本不同的结构-功能关系。结构和功能的逐渐解耦可能反映了层流分化和细胞结构的系统性层次变化。最近的两项计算模型研究支持这一观点。首先，允许生物物理模型的微观尺度相关参数在脑区之间有所不同。最佳拟合模型的特点是强烈的反复连接和兴奋性皮层下输入的感觉运动区域;相反，默认网络区域具有较弱的周期性连接和兴奋性皮层下输入。一项补充研究发现，如果生物物理模型是由T1w/T2w比值估计的层次异质性提供信息的，则可以更好地适应FC。这种区域异质性可能反映了细胞结构的空间变异;例如，树突分枝模式支持汇聚输入的不同算法转换，包括选择、路由和多路信息。总之，多条证据表明，目前具有均匀节点的图形模型掩盖了重要的生物学细节;如何在结构函数关系模型中整合节点注释是未来研究的一个重要问题。

图3 区域异质性与脑图注释

6. 调制结构-功能关系

也许，当前宏观布线图中最重要的注释是每个节点的神经递质受体指纹。通过脑干和皮层下核的上行投射所进行的调节改变了神经元的放电速率，使神经元对传入信号的反应或多或少。由此产生的神经增益调整从根本上改变了信号如何在网络中路由，它们如何转换，以及最终如何整合。放大和考虑到网络作为一个整体,很容易看到,神经调节提供了一种机制,一个静态结构可以支持不同的网络传播模式 (图4)。这一现象在各种通用和现实世界的网络系统观察到,在一个网络可以支持根据网络上的交互模式展开的不同的时空传播机制。一个直观的例子是道路交通:根据不同的条件(一天中的时间，一周中的哪一天，天气，建筑)，相同的道路网络可能具有不同的交通负荷和模式。以类似的方式，升序神经调节投射系统提供了将静态解剖网络转换为多种功能结构并在这些结构之间灵活切换的能力。此外，每种受体类型都有特定的分布、亲和力和对神经增益的影响，这意味着调节可以是定向的或漫反射的，并可以在一定的时间尺度上发挥作用。最近来自药理学调节的证据支持这样一种观点，即提升的觉醒系统促进不同的功能配置。功能网络重构与去甲肾上腺素能、多巴胺能和血清素能信号的扰动有关。在计算模型中，由于连接体上存在复杂的非线性动力学，激发-抑制平衡即使是很小的局部调制也能从根本上改变功能相互作用的组织，促进拓扑整合态和分离态之间的动态切换。不幸的是，最先进的计算模型很少考虑神经调节，而脑干和下皮层由于纤维跟踪和分隔一些核的挑战，经常被排除在网络重建之外。理解神经调节如何适应结构-功能关系是该领域的一个关键前沿(见突出问题)。

图4 上升觉醒系统调节结构功能关系

7. 功能和特征

在前两节中，我们考虑了通过附加的局部信息来丰富网络结构的可能性。这里我们要问的是，我们是否从FC的角度正确地定义了网络功能。我们首先从结构功能和结构性质关系的区别开始。在一个具有特定大小、形状、排列和方向的复杂系统中，属性可以是任何可测量的特征，但这与它们的目的或功能不同。例如，蛋白质的质量和电荷是其特征，但蛋白质的功能是与另一个分子结合并相互作用。虽然静息态相关模式显示了许多直观上吸引人的和方法论上方便的属性，但它们可能不是区域间信号传递的主要目的，而是该过程的一种表现。这一想法已经在该领域站稳脚跟，人们正在努力理解大脑的结构组织如何影响休息状态FC以外的其他属性。一个简单的扩展是将结构和时变或动态FC连接起来。另一种方法是通过构建同时描述三个或多个节点之间的功能交互的超图，或在连续的时间框架中捕获节点之间的交互的时间网络，来实现两两功能连接之间的高阶交互。考虑到泛函网络的退化性质，也有越来越多的努力将泛函动力学投影到低维空间或流形，这些流形紧凑地概括了时变的相互作用。进一步地，我们设想增加对与内部表示和行为直接相关的属性的关注。例如，SC可能影响个体区域在内在功能网络中的参与。解剖连接指纹或某些区域的嵌入可能使它们在大规模认知系统之间频繁切换从属关系，而另一些可能与一个系统表现出稳定或不变的从属关系。其他方法可能直接关注SC与任务激活的关系。尤其令人兴奋的是人工智能的进步，如储层计算，它使连接体作为人工神经网络实现成为可能。这些具有真实连接模式和生物物理动力学的神经形态或仿生网络，可以处理时变信号，并接受一系列任务的训练，包括语音识别和空间导航，使研究人员可以直接评估解剖连接性和功能库之间的关系。

8. 总结

虽然关于大脑结构与功能关系的现代理论仍处于起步阶段，但它的几个智力弧现已成为焦点。结构在功能上留下了不可磨灭的印记，但是丰富的文献支持SC和FC之间的联系是复杂的，排除了简单的一对一映射。新兴的模型通过超越二元关系的解剖学联系强调高阶交互作用，为探究大脑的连接如何支持功能提供了根本性的新机会。以细胞和分子元数据丰富的结构网络重构，配合更细微的功能和属性表示，为精细和真正的多尺度理解结构功能关系提供了巨大的潜力。总之，技术、分析和理论进步的融合为发现将大脑网络的结构转化为功能的物理规律打开了根本的新机遇。

需要继续探讨的问题

1）不同的区域和子网使用专门的信号机制或协议吗?例如，单模态区域以与跨模态区域根本不同的方式发送、接收和转换信号。

2）我们如何结合个性化的分区来理解结构功能耦合?结构功能耦合的区域差异是否与单峰皮质结构和功能组织的个体间变异性有关？

3）结构功能关系是否因个体而异?结构功能耦合如何与认知和行为的个体差异或疾病状态相关。

4）很多关于结构功能耦合的文献都关注静息状态记录，但是这种关系是如何依赖于外部刺激、认知投入和情感状态的呢?某些任务是否在结构和功能连接性之间产生了或多或少的一致性？

5）信号经过的神经元和神经元群的序列可能会改变信号的性质及其下游效应。当信号通过神经元网络传播时，局部的微尺度特性(如分子、细胞结构、层流和受体分布)是如何转换的？

6）上升觉醒系统如何调节结构与功能之间的联系?将受体轮廓以及皮质下(如纹状体、丘脑)投射整合到统计和计算模型中是未来研究的关键挑战。

7）目前的研究主要集中在以MRI为基础的结构和功能连接的无创测量上。同样的发现是否适用于在更精细的空间尺度上重建的网络，例如在神经元和层流分辨率上?同样的发现是否适用于使用钙显像或电生理学重建功能网络？

注：解读不易，请多多转发支持，您的每一次转发是对我们最好的支持！本文原文及附加材料，请添加赵老师微信索要（微信号：15560177218）