Science：前额叶皮层在哺乳动物上的解剖学异同

在20世纪60年代，神经科学开始作为一个统一的学术领域出现。到目前为止，我们已经对神经系统的理解取得了巨大的进步，这得益于神经科学知识和其他学科技术的高度融合，以及大脑研究与其他生物科学之间的联系。现代神经科学不仅是一个蓬勃发展的科学领域，而且已经上升到科学和公众利益的前沿。现代神经科学的一个中心目标是描述神经系统如何激活和控制行为。系统神经科学结合了不同层次的分析，以探究神经元和环路是如何支撑行为的神经计算的。最近开发的分子和遗传工具使科学家能够记录、观察、破坏和提供选定神经元群体的内源性活动模式，同时检查对行为和生理的影响。因为这类研究需要进行基因干预的动物研究，所以小鼠(家鼠)已被广泛用作神经科学中的模型动物。尤其考虑到现在世界各地对非人类灵长类动物研究的限制不断增加，这可能会导致世界大多数地区越来越关注啮齿动物的研究。因此，未来在啮齿动物(这里，仅限于小家鼠和褐家鼠)和其他啮齿类动物之间进行研究结果的转换变得越来越重要。在这一点上，一个核心的问题是围绕不同物种间的解剖术语和概念定义的共识展开的。在这个问题上，一个突出的脑区是前额叶皮质，到目前为止，该脑区的结构和功能在许多方面都特别难以达到不同物种间的调和。本文对此问题进行了阐述，文章发表在Science杂志。

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前额叶皮层和抑郁

前额叶皮质进入环状结构

Ferrier和Yeo在1884年发表的一篇论文中首次使用“前额叶”一词。然而，早在这个术语出现之前，Hitzig就在狗身上进行了大脑这一部分的损伤实验。如今对前额叶区域的首个地形学的解剖描述归功于布罗德曼。布罗德曼根据细胞构筑的结构差别，用术语“额叶”和“中央前区”来表示灵长类额叶的两个主要区域。他发现灵长类前额区存在明显的颗粒层IV是其显著特征。在他的物种间比较研究中，布罗德曼发现非灵长类动物的额叶(即颗粒状)区域发育不良或缺失，由此他得出结论，颗粒状的额叶区域基本上是灵长类动物独有的。这一有影响力的观点后来被指责为推迟了对非灵长类动物额叶区域的研究。布罗德曼所描述的颗粒状额叶区域随着时间的推移被交替地称为颗粒状额叶、额叶颗粒或前额叶。布罗德曼将前额叶皮质定义为颗粒状的前额叶区域，这意味着只有灵长类动物才有可以称为前额叶的大脑区域（在今天看来是不对的）。灵长类在额叶皮质缺乏与其他物种同源性皮质组织的部分观点已经找到了新的论点，并且在今天依然存在。

注释：解剖同源性是植物或动物不同物种之间的形态学或生理学相似性。比较解剖学对解剖学同源性进行研究的学科是大多数传统进化和共同后裔证据的来源。解剖同源性提供了许多最好的物种之间的深层关系的例子，或者只是通过进化理论来解释的功能，尤其是一些功能从“功能”的角度来看根本没有意义时。

当前的、同样古老的定义

令人惊讶的是，目前同样古老的前额叶皮质定义(只要有)并不是神经科学家的共识。这可能是由于可推断的定义主要建立在解剖学标准上，与功能定义没有明显的直接相关性。70年来，前额叶皮质本质上被定义为接受丘脑内背侧核(mediodorsal nucleus of the thalamus, MD)投射的大脑皮层的一部分。这个概念的核心可以追溯到Rose和Woolsey的研究，他们建议使用MD（丘脑内背侧核）的投射区域定义额叶皮层区域，因为有人发现MD定位到了灵长类和非灵长类哺乳动物的受限额叶区域。在灵长类动物中，这个皮质区域包括颗粒状的额叶皮质。对于Rose和Woolsey的研究来说，重要的是假设所有到达额叶区域的丘脑投射都起源于MD（丘脑内背侧核）。根据Rose和Woolsey的说法，这种行为学(即纤维连接)定义使得所有哺乳动物都拥有与灵长类动物的颗粒状额叶皮质相当的皮质区域的结论。因此，前额叶皮质的MD投射定义起源于哺乳动物物种间的解剖学同源性。进化生物学中的同源性是指不同物种的结构或特征由于共同的进化起源而具有相似之处。Rose和Woolsey没有研究大鼠(或小鼠)的前额叶皮质，直到1969年才描述了大鼠前额叶皮质的MD投射。紧随其后的是对大鼠前额叶皮质的深入研究，在这个过程中，对啮齿类动物与灵长类动物前额叶皮质的相似之处的研究令人特别感兴趣。1981年，研究者揭示了小鼠大脑皮层的纵向投射，在这种投射的基础上，小鼠前额叶皮层的地形被描述为类似于大鼠的脑地形。然而，尽管MD被发现以小鼠额叶皮质的很大一部分作为靶点，但其他丘脑核团也被显示以该投射区域的大部分为靶点。

Rose和Woolsey对前额叶皮层的定义在目前仍旧被使用，尽管后来有研究重新绘制了前额叶与MD的连接。现在已经证实，在猫、大鼠、小鼠和恒河猴的大脑中，MD（丘脑内背侧核）投射到了前额叶皮质之外的皮质区域。除MD外，也有其他丘脑核团投射到前额叶皮质。艾伦老鼠大脑连接图谱为哺乳动物物种提供了前所未有的详细的高分辨率定量连接图，证实了这些发现。此外，来自不同MD区域的MD的组织和传出的连通性模式在不同的哺乳动物物种中是不同的。总而言之，MD的投射不能单独定义跨物种的前额叶皮质。

为了定义前额叶皮层，当前的神经科学还增加了其他同源的特征。同源性方面增加了不同物种之间皮质区域比较的复杂性。结构或功能上的相似性不会自动成为同源性的证据，因为，相似性可能是趋同进化的结果。同样，同源性并不一定说明目前的结构或功能有多么相同。在围绕前额叶皮质的讨论中，该术语的同源性和用法各不相同。有时前额叶皮质和同源性的进化发展是中心，有时则不是。此外，同源性一词表示共同的进化起源，但也表示现在生活的物种之间在结构或功能上的相似之处。然而，目前建立皮层同源性的标准是胚胎发育、功能特性、模式和特定连接的密度，以及神经活性物质和受体的存在和分布。一些研究人员认为细胞结构比较只与密切相关的物种相关。皮层-基底节皮质环路和与杏仁核的连通性被认为是前额叶皮质的合理同源性。如上所述，没有一个单一的标准可以充分定义不同物种的前额叶皮质。

前额叶皮层的分区

不同物种的前额叶皮质的解剖学信息已被广泛报道。根据关注的种类和用于细分结构的标准(例如，细胞结构、连通性和/或功能)，会使用不同的术语。Brodmann的大脑皮层方案和细胞构筑数仍然被广泛用于灵长类动物，人们已经努力使用统一的细胞构筑和地形学标准来定义人类和猕猴的前额叶皮质。传统上被定义为人类前额叶的Brodmann分区(BA)是BA8到14和BA44到47 (图1A和B)。它大致与前额叶皮质的颗粒部相连。

图1. 人类前额叶皮质的Brodmann分区。（A和B）人脑的倾斜额侧视图（左）。

（A） 包括ACC在内的前额叶皮质布罗德曼区（BAs）示意图。

（B） 前额叶皮质内侧和腹侧基底节示意图，包括ACC。黑色虚线表示矢状中线。

然而，颗粒状前额叶区域表现出层流结构的系统性变化，因此通常被划分为不同的皮质类型：颗粒状(同型或同层)、具有明显的IV层以及只轻微显示IV层的颗粒不全（dysgranular） (图2A和B)。一种中等厚度、轻度颗粒状的皮质型也有规律地被划分。一些前额叶基底显示一种以上的皮质型，还有一些还保留无核部分 (即它们缺少IV层)。无颗粒（agranular）前扣带回皮质(ACC；BA24，25和32，在一些理论中也是BA33；图1A和B，图2A和B)是围绕胼胝体前部的中线、环状结构。ACC接受来自MD（丘脑内背侧核）的投射，因此一些人认为这个结构是前额叶皮质的一部分。

图2.人类和小鼠前额叶皮质的皮质类型。(A和B)人类大脑的倾斜的额侧视图(左)。前额叶皮质包括ACC在内的四种皮质类型示意图。(C)小鼠大脑的倾斜的额侧视图(左)，描绘了无颗粒的前额叶皮质。黑色虚线表示矢状线中线。

许多神经影像学研究都集中在人类前额叶皮质的功能定位和划分上。这些功能分区及其范围各不相同，但背外侧、背内侧、腹内侧和眼眶前额叶皮质是常见的功能分区 (图3A和B)。其中，背外侧部分(BA46，9，9/46)受到特别关注；在灵长类动物中，这个皮层区域接受来自MD的投射，而不是以额叶背外侧区域为靶点。因此，颗粒状的背外侧前额叶皮质被认为是灵长类的特化。MD的靶点是大鼠的内侧和眼眶皮质，就像灵长类动物一样。与灵长类动物相比，小鼠和大鼠的额叶区域较少，并且小鼠和大鼠的前额叶皮质的所有区域都是无颗粒的(图2C)。有时，无颗粒细胞构筑被用来定义啮齿类动物的前额叶皮质。这些无颗粒区是所有哺乳动物共有的。

图3. 人类前额叶皮质的功能划分。(A和B)人脑的倾斜的额侧视图(左)，说明了前额皮质的常见功能分区，包括ACC。不同研究的功能区的划分不同，这里的BA46、9、9/46和部分BA8包括在背外侧前额叶皮质(DlPFC)。黑色虚线表示矢状线中线。

研究者们已经对小鼠前额叶皮质进行了分区研究。在最近的一项比较不同脑区的研究中，人们发现前额叶区域在位置和术语上都不同。同一结构使用了不同的术语，具有相似术语的区域在不同的图集中显示不同的范围和位置。其中，眶额区域的边界差异最大。Van de Werd发现了Paxinos和Franklin所说的内侧眼眶皮质的边缘下区和边缘前区。Van de Werd还将部分扣带前皮质置于Paxinos和Franklin称之为扣带皮质的区域这两个区域在前额叶和边缘下皮质的边界问题上也存在分歧。立体定向的Paxinos和Franklin图谱广泛用于实验中解剖坐标的规划和事后分析，而Allen鼠图谱用于结构注释和基因表达模式与神经解剖结构的比较。包含的解剖学参考图集包含738个基于扫描的Nissl染色切片的注释结构，但不显示立体定向坐标。Allen主要采用Swanson大鼠脑图谱中的命名法，该命名法不同于Paxinos和Franklin关于前额叶皮质的命名方法。啮齿类动物前额叶皮质的内侧部分尤其包含各种不同的术语。这个区域被称为次级运动皮质(M2)、内侧无颗粒皮质(AGM)、次级额叶区域(Fr2)以及其他名称，所有这些都表示不同的皮质范围。艾伦使用术语第二运动区(MOS)(图4A到C)。

图4. 小鼠前额叶皮质。(A到C)小鼠大脑的倾斜的前额侧视图(左)，示意图显示无颗粒的小鼠前额叶皮质的细分。(A)所有区域，(B)移除MO，(C)移除MO和ORB。黑色虚线表示矢状线中线。

综上所述，(I)截至2017年，关于小鼠前额叶皮质的解剖(或命名)尚未达成共识；(II)正因为如此，研究人员之间的沟通不畅也是一个风险；以及(III)立体定向坐标对于交流和比较实验结果仍然是不可或缺的。由于缺乏明确的定义，因此无法直接比较不同物种之间的前额叶皮质。即使有了一个定义，巨大的解剖学、连接和可能性的可变性也可以跨物种发挥作用，这对在不同物种之间建立可被认为是对等的前额叶区域构成了一个重大挑战。

研究小鼠或大鼠前额叶皮质的功能有意义吗？

皮质神经科学的传统是专注于少数几个模式生物，并寻找行为神经机制的一般原理。反对者指出，对于一个物种的研究来说，这种方法必须具有高度的进化保守特征和某种程度上共享的皮质组织，这对于理解更大种群的结构和功能原理具有重要意义。保守的特征暗示大脑的进化主要是一个扩张和分化的过程。相反的观点认为，大脑--尤其是前额叶皮质--在进化过程中变得多样化，导致不同动物群体的结构和功能发生了独特的改变。即使是新的、特定于物种的结构也可能进化；灵长类动物的背侧前额叶皮质就是一个例子。

关于大鼠是否有前额叶皮质的争论中，特异化问题一直是核心。这个问题直接关系到大鼠是否适合作为人类大脑功能和紊乱的模型动物。相比之下，关于小鼠前额叶皮质作为人类认知和行为模型的相关性，几乎没有争论。如今，小鼠(Mus Musculus)和褐家鼠(Rattus Norvegicus)已经结合在一起，人们正在讨论啮齿动物研究的普遍重要性（以2000多种啮齿动物中的两种为代表；恒河猴是其中之一)。主张大脑进化是一个特异化过程的人经常强调，如果我们要更好地了解前额叶皮质是什么和做什么，研究不应该只集中在少数几个物种上。此外，重点应该放在识别跨物种共有的组织和功能上。

反对啮齿动物有用性的争论往往基于明显缺乏同源性。现代人和老鼠是从一个共同的祖先分离出来的，在进化过程中，大脑皮层结构经历了系统发育。正如前面指出的，灵长类动物的前额叶皮质几乎完全是同型的[即，它显示了一个六层的内部结构(尽管有不同的层流结构)]，而啮齿类动物的所有额叶区域都是无颗粒的。无颗粒区被认为比前额叶皮质的颗粒区更原始。啮齿动物和灵长类动物额叶区域的空间排列也不同，共有的无颗粒区域毗邻皮质(皮质有三层或四层)。颗粒状的前额叶皮质紧挨着无颗粒区域，而不是其他皮质，这使得这一结构有别于无颗粒皮质。此外，灵长类动物的背外侧前额叶皮质被认为与背侧纹状体有联系；无颗粒区域缺乏这种联系。这些差异被认为是对哺乳动物进化过程中出现的新的皮质区域和连通性这一观点的支持。啮齿动物不是研究灵长类动物背外侧脑前额叶外皮功能和功能障碍的有用模型。然而，支持这一观点的研究人员经常强调，啮齿动物对于理解进化分离之前出现的额叶区域是有价值的。

关于小鼠和大鼠是否有用的争论通常集中在功能同源性(或类比)上。这不可避免地涉及到前额叶皮质功能的基本问题和这种结构为什么进化。虽然六层背外侧区域可能是灵长类前额叶皮质的独特进化特征，但啮齿类动物可以在其内侧或眼眶额叶区域保留这些区域的功能。前额叶的操作可以是基本的，在物种之间共享，而负责的神经基础可能是相似的(或同源的)，行为输出也可能不同。本质上，功能可以是类共同的。常见的前额叶功能在许多病变研究中得到支持。行为在时间上的系统层级被认为是由一个典型的神经系统或者是大脑皮层的组织系统所支持的。

长期以来，灵长类动物的背外侧前额叶皮质一直被认为对工作记忆是必不可少的，工作记忆是主动但暂时地保留与任务相关的信息。对所持有的信息进行处理，使预期行为得以成功执行。因此，工作记忆具有未来的前景。延迟反应范式最常被用来探测工作记忆，尽管延迟期间背外侧前额叶皮质编码的内容已经成为一个有争议的问题，但人们一致认为，在灵长类动物中，这一区域的活动是工作记忆的中心。大鼠和小鼠也可以执行延迟反应任务，因此工作记忆可以被认为是一种类共同功能。此外，啮齿类动物的前额叶皮质还参与规则表征、反应控制、冲动控制、注意和策略转移等功能，灵长类动物的一些功能被归因于背外侧前额叶皮质。这些证据质疑了灵长类背外侧前额叶皮质的独特功能，以及一般前额叶皮质子区域内的特异化性质。与后者相关的是，前额叶皮质不仅拥有功能分区，而且还具有比其各部分之和更高的特异性功能。这一首要功能可能是处理时间延长的事件，可能涉及前额叶皮质的广泛但不同的区域。这种整合的、非局部性的加工是高级认知功能的典型特征。将前额叶皮质作为一个整体进行研究，而不考虑物种，对于这些理论的推广将是有价值的。至于前额叶背外侧皮层如何为灵长类动物提供独特的智力，不同物种进行比较研究的可能性将是决定性的。

进化选择的是行为，而不是皮层。虽然不同物种之间不可能有相同的行为，但哺乳动物在日常生活中基本上需要解决相同的问题。一般行为能力可以在哺乳动物物种中看到，这些被称为类共同行为。尽管类共同行为的要素有相当大的差异，但他们的选择可能是前额叶皮质进化发展的一个促成因素。类共同功能和行为的存在被视为支持这样一种观点，即涉及背外侧前额叶皮质的基本神经过程可以在啮齿动物中进行富有成效的研究。然而，很明显，啮齿动物的研究并没有对灵长类前额叶皮质进行研究。

前额叶皮质的功能及其认知意义

前额叶皮质的功能已经有了丰富的理论基础。这一大脑区域牵涉到情绪、社交、动机、知觉和其他过程。对人类和动物的研究表明，大脑额叶区域在认知中起着核心作用。注意力、工作记忆和决策是前额叶皮质常见的认知功能。在文献中，这些功能通常被组织在执行功能、认知控制、自上而下控制、准备设置和抑制控制等概念下。从本质上说，认知已经成为一个总括的术语，它包含了一系列不同的大脑过程和功能。在模型动物中探索认知的研究越来越多。一个关于“认知”的PubMed搜索目前有超过22万个条目，这也许支持了这样一个概念：即认知已经变得如此广泛，以至于它可以是我们想要的任何东西。认知是如何变得如此广泛的?

在“大脑定位的黄金时代”，1870年至1890年(42年)，实验生理学家努力将体力和智力分配给大脑皮层的特定区域。虽然相互矛盾，但总体来说，早期对前额叶区域的研究表明，大脑的这一部分是心理加工的中心。在研究大脑如何与心理和行为相关的神经心理学的混合学科中，前额叶区域因此特别值得探索。行为主义是行为分析科学的哲学，长期以来一直主导着科学心理学。斯金纳说，应该避免使用心理主义术语（如意识和心理等认知短语），大脑生理学的作用是“解释行为而非心理的中介作用”。行为主义促成了动物在实验心理学中的广泛应用。引入了新的术语，如条件反射、灭绝、歧视、强化和惩罚；这种术语在啮齿动物行为神经科学中仍然广泛使用。

认知科学是哲学、心理学、计算机科学、语言学、人类学和神经科学等学科之间的跨学科合作，将认知视为信息处理的一种形式，将心理的构想视为计算。因此，信息理论、人工智能和第一台数字计算机对心理学领域的信息处理方法至关重要。然而，认知科学的一个中心意图是将“心理主义”概念与行为数据相结合，并将“心理带回实验心理学”。

行为主义和认知科学举例说明了对当今神经科学的概念、方法和术语做出重大贡献的运动。目前，大脑内部的加工已被公认，其神经机制是模型动物，前额叶皮质研究是其中的一个重点。心理主义术语已被转移到生理神经科学，以将心理联系赋予神经功能，认知一词就是一个主要的例子。尽管认知一词在很长一段时间内肯定有助于跨领域的讨论和协同作用，但使用人工概念术语可能会误导研究，因为它们在大脑中没有离散的现实，也可能没有大脑机制。认知和前额叶皮质之间的密切联系使得我们有理由关注概念和术语的使用，以免混淆研究之间的讨论和比较。

关于前额叶皮质功能的大多数理论都是从人类和非人灵长类动物的研究中得出的，有待在啮齿动物中进行研究。然而，技术的进步使老鼠特别适合于测试假说和探测前额叶皮质的神经计算。行为的时间组织是一个反复出现的命题，即前额叶皮层对什么是必不可少的。目标导向的行为需要在世界上采取行动来实现目标。行为是在时域中组织的，这需要前瞻性。以前的经验用于预测情况，并预测不同的行动如何改变结果。新颖性和未来是行为组织的核心因素，如果要执行新的目标导向行动，特别是如果行动时间延长，前额叶皮层的必要性就会增加。因此，前额叶皮层的基本功能可能是代表和产生新形式的目标导向动作，例如，心理和内部的、情绪或运动相关的动作。作为其中的一部分，根据与行为相关的目标、手段、时间尺度和动机，自适应地使用执行功能。一个代表知识和记忆的大脑皮层基础对于正确的执行操作和前额叶功能是必要的。前额叶皮层的表征被描述为自上而下或偏置信号。偏置信号根据任务的要求和目标选择和塑造下游脑区的加工。因此，信息在路径中流动，可以将实现目标所需的输入、内部状态和输出恰当地组合在一起。请注意，有关行为时间组织的许多理论都是建立在涉及灵长类动物背外侧前额叶皮质的理论和发现之上的。

总结

现代神经科学前景光明；对大脑及其功能的理解正在以前所未有的速度发展。工具开发是神经科学突破的关键，最近出现了几个革命性的工具，包括工程转基因动物和病毒载体、大规模电生理记录工具以及行为动物神经活动可视化和操作技术。在这个研究过程中，小鼠可以遗传定位神经元群体和环路，是这些技术成功的关键，并迅速广泛应用于神经科学。尽管如此，许多关于前额叶皮层结构和功能的知识仍然基于对大鼠、人类和非人灵长类动物的研究。随着对小鼠前额叶皮质的研究越来越多，重要的是我们要记住思考他们的发现如何有助于全面理解什么是前额叶皮质以及它为什么会进化。

要利用目前的进展，需要在神经和行为数据的指导下，并行开发与大脑功能组织真正相关的术语和概念。精确定义和使用源自大脑过程的描述性术语可以帮助进行跨研究和跨物种的比较，并可能澄清分离和相互作用。

至于理解我们为什么会有前额叶皮质，在小鼠、大鼠、人类、非灵长类动物以及其他动物身上的进一步研究将是关键。但正如四十多年前所说的那样：“我们可以确信，前额皮质的进化并不是为了让动物学习延迟反应问题” 。