Radiology：图像生物标志物标准化：基于高通量图像表型的标准化定量影像组学
Radiology：图像生物标志物标准化：基于高通量图像表型的标准化定量影像组学
影像组学特征可以量化医学影像呈现的特点。然而，缺乏标准化定义和有效参考值限制了临床应用。
材料和方法：影像组学特征分三个阶段进行评估：第一阶段，从174个基本特征集中提取出487个衍生的子特征，25个研究小组使用特定的影像组学软件直接从数字图像中计算特征值，无需任何额外的图像处理；在第二阶段，15个小组使用肺癌患者的CT图像和预定义的图像处理配置计算了1347个衍生特征的值；在这两个阶段中，通过测量特征值的频率评估有效参考特征值的一致性，并将其分类为：少于三次，较弱；三到五次，中等水平；六到九次，很强；10次或更多，非常强。在最后阶段（第三阶段），使用来自51例软组织肉瘤患者的多模态图像（CT、18氟脱氧葡萄糖PET和T1加权MRI）的公共数据集评估标准化特征的再现性。
结果：第一阶段302个特征中的232个（76.8%）和第二阶段1075个特征中的703个（65.4%）最初参考值的一致性很弱。在最后一次迭代中，在第一阶段487个特征中只有两个（0.4%）和在第二阶段1347个特征中的19个（1.4%）存在微弱的一致性。第一阶段487个特征中有463个（95.1%）和第二阶段1347个特征中有1220个（90.6%）获得了强烈或更好的一致性。总体而言，174个特征中有169个在前两个阶段实现了标准化。在最后的验证阶段（第三阶段），169个标准化特征中的大多数都可以很好地再现（166个采用CT；164个采用PET；164个采用MRI）。
结论：标准化了一组共169个影像组学特征，从而能够验证和校准不同的影像组学软件。本文发表在Radiology杂志。
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医学的个性化是由准确诊断疾病和为患者确定合适治疗方法的需要驱动的。医学成像是生物标记物的潜在来源，因为它提供了感兴趣组织的宏观视图。医学成像的优点是无创性、临床护理中容易获得且可重复。
影像组学从医学成像中提取特征，以自动化、高通量的方式量化其表型特征。这种影像组学特征有助于在癌症研究中预测治疗结果和评估组织恶性肿瘤。在神经科学中，这些特征可能有助于检测阿尔茨海默病和诊断自闭症谱系障碍。
尽管影像组学在临床上越来越受到关注，但已发表的研究很难重现和验证。即使对于同一个影像，两种不同的软件实现通常也会产生不同的特征值。这是因为缺乏具有可验证参考值的影像组学特征的标准化定义，并且计算特征所需的图像处理方案没有一致地实施。报告不够详细，无法再现研究和发现，更加剧了这种情况。
我们提出了图像生物标志物标准化倡议（IBSI），通过实现以下目标来应对这些挑战：（a）建立常用影像组学特征的术语和定义；（b）建立一个通用的影像组学图像处理方案，用于计算影像特征；（c）为图像处理和特征计算的软件实现的验证和校准提供数据集和相关参考值；（d）为涉及影像组学分析的研究提供一套报告指南。
材料和方法：
研究设计：
我们将当前的工作分为三个阶段（图1）。前两个阶段侧重于迭代标准化，然后第三个是验证阶段。在第一阶段，主要目标是在没有任何额外图像处理的情况下，标准化影像组学特征定义并定义参考值。在第二阶段中，我们定义了一个通用的影像组学图像处理方案，并获得了不同图像处理配置下特征的参考值。在第三阶段，我们评估了在前几个阶段进行的标准化特征值是否会在验证数据集可再现。
研究团队：
我们邀请了影像组学研究人员在IBSI中进行合作。参与是自愿的，在研究期间是开放的。如果团队（a）开发了自己的图像处理和特征计算软件，并且（b）可以参与研究的任何阶段，那么他们是合格的。
图1，研究概述流程图。
典型的影像组学分析的工作流程始于医学图像的采集和重建。随后，分割图像以定义感兴趣区域（ROI）。之后，使用影响组学软件处理图像并计算ROI特征。我们专注于标准化图像处理和特征计算步骤。标准化在两个迭代阶段进行。
在第一阶段，我们使用了一个专门设计的数字模型来直接获得影像组学特征的参考值。
在第二阶段中，使用公开的肺癌患者CT图像，以获得标准化常规放射影像处理方案预定义下特征的参考值。
在第三阶段，通过评估51例软组织肉瘤患者的公开多模态患者队列中标准化特征的再现性，对影像组学软件中图像处理和特征计算步骤的标准化进行了前瞻性验证。18F-FDG=氟18-氟脱氧葡萄糖，T1w=T1加权。
影像组学特征
我们定义了一组174个影像组学特征。（表1）这组特征通常用于量化三维图像中感兴趣区域（ROI）中的形态特征、一阶统计特征和体素（纹理）之间的空间关系。为了计算纹理特征，需要额外的特征特定参数。这使计算特征的数量超过了174个。IBSI参考手册第3章提供了所有特征定义。
表1，所包含影像组学特征概述
通用影像组学图像处理方案
根据以往研究，我们定义了一个通用的影像组学图像处理方案。该方案包含从重建图像计算特征所需的主要处理步骤，如图2所示。有关这些图像处理步骤的完整说明，请参见IBSI参考手册（在线）第2章。
数据集
每个阶段使用不同的数据集。在第一阶段，我们设计了一个小的80体素三维数字模型，带有74体素ROI mask，以便于在不涉及图像预处理的情况下为特征建立参考值。
在第二阶段，我们使用了一名肺癌患者被公开的CT图像。同时对肿瘤全脑图像进行分割作为ROI。
III期使用的验证数据集由51名软组织肉瘤患者组成，他们接受了肿瘤成像方式中的多模态成像（包括CT、18氟脱氧葡萄糖PET和T1加权MRI）。每幅图像后续都进行了肿瘤组织分割，作为ROI。PET和MRI集中预处理，以确保标准化转换和偏倚场校正步骤不会影响验证。
定义特征参考值有效性的标准
在前两个阶段，研究团队直接从相关图像数据集中的ROI计算特征值（第一阶段），并且根据预定义的图像处理参数计算特征值（第二阶段）。收集每个团队提交的所有最新值，并限制为三个有效数字。然后，我们使用每个特征提取值作为暂定参考值。
我们使用两种方法对每个特征的暂定参考值的有效性的一致性水平进行量化：（a）提取的值与允许范围内的暂定参考值相匹配的研究团队的数量；（b)之前的数字除以提交值的。
图2，用于计算影像组学特征的一般处理方法的流程图。
图像处理从重建图像开始。这些图像通过几个可选步骤进行处理：数据转换（例如，转换为标准值）、图像采集后处理（例如，图像去噪）和图像插值。在分割步骤中自动创建感兴趣区域（ROI），或者检索现有的ROI。然后对ROI进行插值，并将强度和形态掩膜创建为副本。可根据强度值对强度掩模进行重新划分，以提高队列中强度范围的可比性。然后，根据ROI及其邻近区域（局部强度特征）或ROI本身（所有其他特征）掩膜的图像计算影像组学特征。此外，在计算根据强度直方图（IH）、强度体积直方图（IVH）、灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、灰度大小区域矩阵（GLSZM）、灰度距离区域矩阵（GLDZM）、邻域灰度差矩阵（NGTDM）特征之前，对图像强度进行离散化，以及邻接灰度相关矩阵（NGLDM）族。本研究评估了从图像插值到影像组学特征计算的所有处理步骤。
研究团队总数。
根据第一个一致性度量，分配了四个一致性级别，如下所示：少于三个，弱；三到五个，中等；六到九个，强；10个或更多，非常强。第二步的方法评估了一致的稳定性。我们认为一个特征的暂定参考值只有在它至少有适度的一致性并且它被贡献研究团队的绝对多数（超过50%）使用时才有效。
迭代标准化过程
在前两个阶段中，我们反复完善了关于特征参考值有效的一致性。该迭代过程同时用于标准化特征定义和一般的影像图像预处理方法。在迭代过程开始时，我们提供了初始定义的特征（第一阶段）和一般影像组学图像预处理方法（第二阶段）。对于第一阶段，我们手动计算除形态学特征外所有特征的精确参考值，以验证研究团队得出的值。对于第二阶段，我们定义了五种不同的图像处理方法（方法A–E），涵盖了影像组学研究中常用的一系列图像处理参数和方法。
在最初的总结之后，我们要求研究团队根据项目中的数字图像的ROI计算特征值（第一阶段）；根据不同的预定义图像处理方法，对处理后的肺癌CT图像中的ROI提取特征值（第二阶段）。收集并处理特征值，以分析关于暂定参考值有效的一致性。然后，平均每4周提供一次结果。研究负责人还将在将其提交的特征值与数学上精确的值（仅第一阶段）以及与其他团队获得的特征值（第一阶段和第二阶段）进行比较后，与团队联系并提供反馈。研究小组以问题和建议的形式提供反馈，涉及影像组学特征的说明和影像组学软件的标准化。因此，反馈结果的工作文件定期更新。然后，团队将根据分析结果和研究负责人的反馈对其软件进行更改。
这两个迭代阶段是交错的，以便更容易地将与特征计算相关的差异和错误与与图像处理相关的差异和错误分开。2016年9月对第一阶段的初始贡献进行了分析。在对至少70%的特征的参考值的有效性达成中等或更好的一致后，即时间点6（2017年1月），我们启动了第二阶段。在时间点10（2017年4月）对第二阶段的初始结果进行了分析。之后，第一阶段和第二阶段同时进行。我们在时间点25（2019年3月）就第一阶段和第二阶段90%以上的特征的参考值的有效性达成强烈或更好的共识后，停止了迭代标准化过程。
验证
标准化过程完成后，我们要求研究团队计算肿瘤区的174个特征，使用预定义的图像处理配置，对软组织肉瘤验证队列中的每个图像进行体积分析。计算出的特征值集中收集和处理，如下所示。首先，对于每个团队，我们删除了他们的软件没有标准化的任何特征。为此，我们将各个特征的参考值与研究小组在图像处理配置C、D和E（如II期）下从肺癌患者的CT图像中获得的值进行了比较。如果某个值与其参考值不匹配，则不使用该特征。随后使用双向、随机效应、单评分、绝对一致性组内相关系数（ICC）评估剩余标准化特征的再现性。根据Koo和Li的建议，使用ICC值95%置信区间的下限，将每个特征的再现性分配给以下类别之一：较差，下限值小于0.50; 中等，下限值大于或等于0.50并小于0.75; 良好：下限值大于0.75且小于0.90; 非常好，下限值大于0.90。
结果
参与研究团队的特点
共有25支团队。15个团队参与了两个标准化阶段，9个团队参与了验证阶段。一个团队退出了，因为他们转而使用另一个团队开发的软件。五个团队实现了95%或更多的已定义功能。在第二阶段，九个团队能够计算所有图像处理配置的特征。
图3，条形图描述了研究团队的参与情况和影像组学特征覆盖范围。
A、图表显示了迭代标准化过程两个阶段中每个分析时间点的研究团队数量。团队在没有事先图像处理（第一阶段）和图像处理（第二阶段）的情况下计算特征，目的是找到特征的参考值。在每个时间点评估参考值有效的一致性，时间间隔是可变的。
B、图中显示了每个团队在第一阶段实施的影像组学功能的最终覆盖范围，以及团队重现参考值的能力。
格罗宁根大学医学中心和法国国家卫生与医学研究所各提供了三组和两组研究人员。这并不影响对特征参考值有效性的共识。关于参考值有效性的中等、强烈或非常强烈的共识分别基于至少三个、五个和八个不同顶级机构的团队。Matlab（n=10）、C++（n=7）和Python（n=5）是最流行的编程语言。未发现语言依赖性；所有特性在其参考值的有效性方面具有中等或更好的一致性，这是基于多种编程语言的。
关于特征参考值有效性的共识
如图4和表2所示，在研究过程中，对特征参考值有效性的共识有所改善。最初，对于大多数特征只有微弱的一致性：第一阶段和第二阶段的302个特征中有232个（76.8%）和1075个特征中有703个（65.4%）。
在最终分析时间点，一致性较弱的特征数量在第一阶段减少到487个特征中的两个（0.4%），在第二阶段减少到1347个特征中的19个（1.4%）。对其（暂定）参考值的有效性缺乏一致意见的其余特征是定向最小边界框和最小体积封闭椭球体的面积和体积密度。我们无法标准化计算定向最小包围盒和最小体积包围椭球体所需的复杂算法。因此，之前的特征不应被视为标准化。
如表2所示，在第一阶段和第二阶段，487个特征中的463个（95.1%）和1347个特征中的1220个（90.6%）可以建立强有力或更好的共识。这些特征中没有一个是不稳定的。在第二阶段，108个（1.9%）具有中度一致性的特征中有两个不稳定。两者都源自相同的特征：强度-体积直方图曲线下的面积。因此，我们不认为这个特性是标准化的。最常用的实现特征是平均值、偏度、过度峰度和基于强度的统计族的最小值。在24个研究小组中，有23个小组实施了这些方法。
图4，条形图描述了关于影像组学特征参考值有效性的共识的迭代发展。
我们试图在一个迭代的标准化过程中找到影像组学特征的可靠参考值。在第一阶段，特征是在没有事先进行图像处理的情况下计算的，而在第二阶段，特征是在使用五种预定义配置下（配置A-E；）进行图像处理后进行评估的。根据图像处理配置，A，在第一阶段和第二阶段（暂定）参考值在有效性方面达成一致性的总体发展，B，在第二阶段达成一致的发展。关于参考值有效的一致性是基于为特征产生相同值的研究团队的数量（弱：三；中等：三到五；强壮：六到九；非常强壮：十). 我们分析了每个分析时间点的一致性，时间间隔是可变的。在时间点5和22加入了新的特征，导致共识明显减少。对于第二阶段，我们首先在时间点10分析一致性。图像处理配置C和D在时间点16后改变。在时间点22修改重新分段处理步骤之后，配置E被改变。
表2，在第一阶段和第二阶段的初始和最终分析时间点，就影像组学特征参考值的有效性达成共识。
图5，条形图显示了标准化影像组学特征的再现性。我们根据研究团队计算的特征值，使用多模式成像（CT、18氟脱氧葡萄糖PET和T1加权MRI；图示为CT、PET和MRI）评估了51例软组织肉瘤患者验证队列中169个标准化特征的可重复性。我们根据双向随机效应95%置信区间的下边界，将每个特征分配给一个再现性类别，单一评分者，特征的绝对一致性组内相关系数（差：0.50；中等：0.50–0.75；好：0.75–0.90；优秀：大于0. 90). 在本研究中，有五个特征无法标准化。在验证期间，不到两个团队计算了两个具有未知再现性的特征。
标准化特征的再现性
我们能够找到174个特征中169个具有中等或更好一致性的稳定参考值。在验证阶段，可以很好地再现这些特征。CT、PET和MRI的174个特征中的166个、174个特征中的164个和174个特征中的164个具有良好的再现性。174个（CT）特征中的一个和174个（PET和MRI）特征中的三个具有良好的再现性。对于每种模态，174个特征中有两个具有未知的再现性，这表明它们在验证期间由少于两个团队计算。这些特征是Moran的I指数和Geary的C度量。虽然它们是标准化的，但计算起来很麻烦。174个特征中的其余5个在前两个阶段无法标准化，在验证期间未进行评估。
讨论
在这项研究中，图像生物标志物标准化倡议（IBSI）产生并验证了一组基于一致性的影像组学特征参考值。二十五个研究团队能够标准化174个特征中的169个，这些特征随后在验证数据集中被证明具有良好到极好的再现性。
随着当前工作的完成，可以检查任何影像组学软件是否符合IBSI标准，如下所示：首先，使用软件基于数字图像计算特征。将结果值与IBSI参考手册和为此目的创建的合规性检查电子表格中的参考值进行比较。分析出现的任何差异性。随后，解决或解释这些差异性。然后，基于本研究中使用的CT数据集和第二阶段中使用的一个或多个图像处理配置重复上述步骤。
对于许多特征的参考值的有效性，最初的一致性很弱，这意味着团队对同一特征获得了不同的值。这与其他地方报道的结果相似。偏差的几个显著原因如下：例如，插值差异、ROI的形态表示和命名差异（随后得到解决）。实际上，我们交叉验证了影像组学软件结果。
大多数影像组学研究的结果尚未转化为临床实践，需要在临床试验中进行外部回顾性和前瞻性验证。除了所介绍的研究工作之外，IBSI还定义了报告指南，指出了为促进这一过程而应报告的要素。然而，出于几个原因，我们没有就如何进行良好的影像组学分析提出全面的建议。首先，这类建议将需要针对具体的方式，并可能针对具体的实体。关于特定影响的相关参数，例如，插值算法的选择，远远还未实现。其次，关于影像组学分析的建议或指南已在其他地方全面涵盖，例如，对个体预后的多变量预测模型的报告或诊断和预后模型的诊断声明。当然，在第二阶段中使用的图像处理方法并非用于一般用途，因为它们的主要目的是涵盖一系列不同的方法。
我们的研究有几个局限性。首先，我们的目的是为影像组学特征的标准化计算打下基础。为此，我们试图将174个常用特征标准化，并使用影像组学研究人员最常用的图像处理方法获得参考值。为了保持范围可控，许多其他特性比如分形和图像滤波器没有进行评估，未对重要的模态特定图像处理步骤进行基准测试，也未对不常见的图像处理方法进行调查。这是一个严重的局限性，也是IBSI目前正在解决的问题。
尽管标准化特征计算是实现影像组学可再现性的重要一步，但仍需要与图像采集、重建和分割相关的标准化进行协调，因为这些是构成影像组学研究的额外可变性来源。由于这种可变性，在多中心或多扫描设置下，可使用标准化影像组学软件从同一图像复制的特征可能仍然缺乏再现性。我们没有在这里讨论这些问题，因为它们的全面一致性是其他团队和专业协会持续关注的焦点。我们还提出了其他方法来解决这些问题，例如使用统计方法减少对影像组学特征的队列效应，把人工智能应用在CT图像重建和转换中。
总之，图像生物标记物标准化倡议能够产生和验证影像组学特征的参考值。这些参考值能够验证影像组学软件，这将提高放射组学研究的再现性，并促进影像组学的临床应用。