动态功能连接组：最新技术和前景
要点
· 在动态功能连接表征方面付出了巨大的努力。
· 我们详尽地描述了现有的方法、它们的优点和陷阱。
· 我们讨论了未来的分析方向：逐帧分析和时间建模。
· 逐帧分析从事件中提取有意义的功能网络。
· 时间建模以灵活和现实的方式参数化大脑动力学。
静息态功能磁共振成像(fMRI)突出了在没有任务或刺激的情况下大脑活动的丰富结构。在过去的二十年里，人们一直致力于研究功能连接(FC)，即大脑不同区域之间的功能相互作用，这在很长一段时间内被认为是静止的。直到最近，FC的动态行为才被揭示，表明在自发fMRI信号波动的相关模式之上，不同脑区之间的连接在一个典型的静息态fMRI实验中表现出有意义的变化。因此，大量的工作被用来评估和表征动态FC(dFC)，并探索了几种不同的方法来确定相关的FC波动。同时，关于dFC的性质提出了几个问题，只有回到神经起源，才会引起人们的兴趣。为了支持这一点，建立了与脑电图(EEG)记录、人口统计学和行为数据的相关性，并探索了各种临床应用，其中可初步证明dFC的潜力。在本文中，我们旨在全面描述迄今为止提出的dFC方法，并指出我们认为对该领域未来发展最有希望的方向。讨论了dFC分析的优点和缺陷，帮助读者通过可用的方法和工具的复杂网络来确定自己的方向。本文发表在Neuroimage杂志
温故而知新，建议结合以下动态功能连接相关解读阅读（直接点击，即可浏览）：
基于滑动窗口法的相关性能否揭示静息态fMRI中的动态功能连接？
Radiology:认知功能障碍的多发性硬化症患者的fMRI网络动态性减低
IEEE Signal Processing Magazine：fMRI数据的时变脑连接
关键词
Dynamic functional connectivity; Sliding window analysis; Time/frequency analysis; State characterization; Dynamic graph analysis; Frame-wise description; Temporal modeling
动态功能连接性；滑动窗口分析；时间/频率分析；状态表征；动态图分析；逐帧描述；时间建模
1. 引言
近二十年来，静息态(RS)功能磁共振成像(fMRI)为自发大脑活动的时空组织带来了新的曙光。自从开创性地发现尽管没有任何任务或刺激，但脑区可以在活动中同步以来，出现了一个图景，其中RS波动的丰富和复杂结构用不同的RS网络(RSNs)来描述，这是由一组分布脑区的相干波动引起的。通常，在6分钟或更长时间的整个RS扫描中计算空间位置之间的统计相互依赖关系；在这种情况下，Pearson相关系数是最常用的功能连接(FC)指标。
最近，FC被证明随着时间的推移而波动，这意味着在整个RS扫描上假设平稳性的测量可能过于简单，无法捕获RS活动的全部程度。自这些初步发现以来，随后的研究迅速蓬勃发展，以研究所谓的动态功能连接(dFC)，试图以有意义的方式解析RS dFC已经在一系列方法学变体中展开。
对于有兴趣应用dFC方法的从业者以及更先进的方法研究人员来说，在现有工作的密集网络中导航是一项艰巨的任务。由于设计用于跟踪时间波动的方法固有的复杂性，有时很难在给定环境中明确评价dFC技术的基本假设和有效性。此外，更难绘制不同现有工具之间的关系。
迄今为止，已经有几篇关于dFC的综述；然而，其中大多数是针对特定方法家族的描述，或者只是作为更普遍问题的一部分在表面上引入了dFC。事实上，RS dFC文献的最后详尽报道现在可以追溯到三年前；由于dFC领域的迅速扩展，此后新的分析发展是众多的。为了解决这一点，并超越以前综述中采用的描述性框架，我们的工作围绕着三个中心目标：首先，提供迄今为止取得的dFC方法进展的最新、详尽的制图。其次，提出dFC分析管道中涉及的一组关键步骤，并将现有方法锚定在这一框架内，以便更清楚地描述dFC工具的广泛情况。第三，基于我们对dFC最先进技术的理解，在这一观点的基础上为该领域的发展确定创新方向。
在这个阶段，重要的是进一步明确我们在这里称之为dFC的内容，因为这个特定的术语可能以各种方式来解释。例如，大脑连接的动态波动并不是并不是RS独有的特征：在执行特定认知任务的过程中表征这些变化的尝试也正在出现。此外，人们可能会认为RS dFC本身存在于不同的时间尺度上：尽管大多数报告关注的是在几秒钟内发生的变化，但在从学习到基因表达的各种因素驱动下，大脑连接在数小时到数月的较慢时间尺度上也存在时间演变。在下文中，我们将重点回顾自发大脑活动在以秒为时间尺度的动态。
为此，我们首先展示了有多少建议的方法改进和分析管道可以被理解为基本滑动窗口成对相关框架的扩展。然后，我们区分了两个概念上的创新方向，我们认为，这两个方向为未来的dFC研究提供了有希望的潜力：关注时间稀疏激活事件的子集以代替窗口连接估计，并了解在描述连接变化时应该如何对时间建模。我们回顾了目前将dFC定位为大脑活动的有意义测量的证据，并简要回顾了迄今为止它产生的临床应用。
2. 动态功能连接：方法学框架
虽然不是本文的重点，但首先值得注意的是，dFC分析的输入数据并不是原始的：它一般经历了几个预处理步骤，为此有丰富的流水线变体可用。采取这些步骤对于后续分析的相关性至关重要；例如，如果不正确考虑，被试运动可能会使分析结果产生偏倚，RS FC领域的一个未解决和真切的问题。然而，希望采用dFC分析的读者应该意识到，在这个阶段做出的一些选择本身就会强烈影响FC的估计。
研究dFC的最简单分析策略是从空间位置（脑体素或区域）将时间过程分割成一组时间窗口，在时间窗口内探测其成对连接（第2.1节）。通过收集后续窗口上FC描述性度量，可以捕获连接性的波动，这就是术语动态FC的诞生原因。对这一简单框架已经提出了许多方法选择和扩展，并将在以下段落中加以说明，特别包括：
(1)选择最适合的窗口特征（长度和形状）和克服窗口限制的替代方法（2.2克服窗口限制，2.3走向联合时频分析）；
(2)评估窗口内FC的不同度量（第2.4节）；
(3)如何从dFC模式中提取可解释的信息，通过评估图形度量（第2.5节）或通过确定dFC状态（第2.6节）。这些要点是我们认为在滑动窗口分析框架内的方法学改进（图1A/C2）。
图1. 现有dFC分析策略的总结图。
(A)最常用的方法是传统的滑动窗口方法，其中脑区之间的连接性计算为由矩形窗口跨越的时间间隔内成对血氧水平依赖(BOLD)时间过程之间的Pearson相关性（上面板）。迭代重复该计算，每次将窗口移动特定步长，以生成连接性时间过程（中面板）。对所有连接执行该程序，每个窗口产生一个连接矩阵，即全脑连接的动态表征（左下面板）。在这一核心框架的基础上，朝着几个方向发展了改进，包括使用其他窗口类型（第2.2节）、细化连接性标准（第2.4节）或进行全脑水平图形分析（第2.5节）。
(B)滑动窗口框架的最新概念替代方案是对时间过程的逐帧描述，其中仅保留BOLD信号超过阈值的时刻用于分析（第3.1节）。这些帧可用于生成体素级脑状态(C1)、共激活模式(CAP)。或者，从(A)获得的连接矩阵可用于检索dFC状态（C2；第2.6节）。通过时间建模（第3.2节），可以推断描述CAPs (D1)或连接状态(D2)的参数及其关系，因此在所有可能的状态轨迹选项中（用由浅灰色箭头连接的白点集表示），观察到的路径（黑点和箭头）是最有可能的。与滑动窗口分析相比，逐帧分析和时间建模是未来动态功能连接工作的两个概念上的创新方向。
在过去几年中，也出现了更根本地扩展这一框架的尝试。在这方面，我们在最近的文献中确定了两个方向，我们认为这对理解dFC具有很大的潜力：(1)从滑动窗口分析转向事件观察（第3.1节，图1B/C1/D1）；(2)转向适当的时间建模；即，研究如何将该因素最佳纳入dFC分析尝试中（第3.2节，图1D1/D2）。
表S1详细概述了所有涉及dFC的文献，包括采用的具体方法。
2.1. 滑动窗口分析
基本的滑动窗口框架受到了神经影像学界的热烈欢迎和反复应用，以了解功能性脑动力学如何与我们的认知能力相关，如何受脑疾病的影响，或与其他功能性或结构性脑度量指标进行比较。还应用于研究啮齿类动物和猕猴的动态脑特性。
滑动窗口分析的输入数据是一组代表大脑区域活动的时间过程。在最简单的情况下，选择由其长度W参数化的时间窗口，在其跨越的时间间隔内（从时间t = 1到时间t = W），计算每对时间过程之间的连接性（Pearson相关系数），一种二阶统计度量（图1A，上面板）。然后，以步长T移动窗口，并在时间间隔[1+T, W+T]内重复相同的计算。迭代此过程，直到窗口跨越时间过程的结束部分，以最终获得连接时间过程（图1A，中间面板）。考虑到N个不同的区域，该程序每个窗口产生N×(N-1)/2个值，这些值通常被汇总为一个矩阵，描述在所检查的时间间隔内大脑的连接模式。当考虑所有窗口时，获得一组连接矩阵——一个动态功能连接组——概括了全脑功能连接的时间演变（图1A，左下面板）。
从这一基本方法开始，在不同方向上作出了巨大努力，讨论如下，以获得更精细和信息更丰富的dFC评估。
2.2. 克服窗口限制
除了简单外，滑动窗口技术还存在一些明显的局限性。首先，窗口长度W的选择长期以来一直是争论的问题。一方面，窗口长度太短会增加观察到的dFC中引入虚假波动和样本太少而无法可靠计算相关性的风险，而另一方面，窗口太长会阻碍检测感兴趣的时间变化。必须进行权衡，以保持特异性（W足够长以检测可靠的dFC波动）和灵敏度（W足够短以不遗漏真正的dFC变化）的令人满意范围。虽然安全避免伪影的下限被设置为预处理fMRI时间过程中存在的最大波长，但没有明确指示最适合每次分析的窗口大小，选择仍然是任意的。即使遵循这一经验法则，事实上，该技术的基本性质（即选择固定的窗口长度），也将分析限制在窗口周期以下的频率范围内的波动，与数据的真实频率内容无关。
与滑动窗口框架分离的一系列不同的方法（时频分析）有效地避免了这种限制，将在下文更详细地讨论（见第2.3节）。通过允许在多个频率下对连接性进行时间探索，可以从概念上将其视为使观测窗口适应原始时间过程的频率内容，但代价是向参数空间中添加一个额外的维度。
然而，大概得益于其结合了简单性和检索dFC显著特征的能力，滑动窗口方法到目前为止在dFC分析中占主导地位。至于参数选择，先前的研究表明，30–60s的窗口能够成功捕获RS dFC波动，并且表明，在大多数情况下，当选择的窗口长度高于安全极限时，不同的窗口长度不会产生实质性不同的结果（有关文献中实验的窗口长度的详细统计信息，请参见图S1）。
假设选择了最适合的窗口长度，其他限制来自于使用常见的矩形窗口。事实上，在这样一个基本窗口内，所有包含的观测值（窗口内的时间点）都被赋予了相同权重。这增加了对dFC检测中对离群值的灵敏度，因为纳入/排除瞬时噪声观测值将表现为dFC时间过程的突然变化。为了限制这种风险，最好采用锥形窗口来衰减较远或边界的观测值，并在许多研究中被采用（完整概述见表S1）。
动态连接性回归(DCR)或其修订版本动态连接性检测(DCD)提供了一种用数据驱动的窗口选择替换任意参数选择的有趣方法。这两种方法都能够在连接性发生改变时检测瞬间，并在这些改变点内定义dFC分析的时间窗口。Jia等人(2014)最近提出了另一种方法，即起初选择短窗口长度，并逐渐增加，直至违反数据中局部平稳性的假设。这样，量身定制、大小不一的窗口就可以跨越大脑活动的整个时间过程。
在这个方向上，我们还可以将最近提出的多元波动率模型用于dFC的研究，它改进了滑动窗口的概念（指数加权移动平均，EWMA）或更实质性地克服它（动态条件相关，DCC）。这些是时间过程之间条件协方差/相关性的参数模型。特别是，DCC连通性估计值在几种子类型的连接性模式（independent traces独立轨迹、振荡或瞬态连接性）中，与人工生成数据的真实值相吻合，至少与传统滑动窗口技术一样好；重要的是，当将DCC（无需先验参数选择）与oracle滑动窗口情况（最佳窗口长度使拟合误差最小化）进行比较时就是这种情况。
2.3. 走向联合时频分析
众所周知，起源于电生理学的振荡脑节律构成了各种频带上的大规模构成网络的基础。然而，在fMRI中，由于血流动力学响应函数(HRF)，活动相关的血氧水平依赖(BOLD)信号将分析限制在较低的时间分辨率。就RS而言，FC被证明是由[0.01–0.1]Hz低频范围内的波动驱动的，而较高频率捕获了呼吸和心脏搏动等生理噪声。最近的研究还提出了在这个狭窄的区间内空间不均匀的频率分布，这一特征被揭示在临床上是有用的。
最近，Thompson和Fransson(2015a)将区域时间过程细分为一组78个跨越静息态范围的频率窗口，并推导出每个频率窗口的连接矩阵。随后的图形分析显示，不同频率的网络内和网络间连接性存在很大差异，提出存在不同的、重叠的相互作用，这些相互作用可能在经典相关性中取平均值。
这个问题扩展到dFC情况，标准的滑动窗口方法无法解决这些复杂的相互作用。dFC领域历史中解决这一限制的时间/频率分解策略的首次报告是超前的(precocious)：小波变换相干性(WTC)用于跟踪静息态频率范围内默认模式网络(DMN)和任务正激活网络(TPN)随时间的振幅和相位，解开以前未报告的网络内反相关和跨网络相关事件。
自本开创性报告以来，仅进行了少数的时间/频率研究。例如，摄入咖啡因后，左右运动皮层之间的相位差变得更加波动，并解释了更大比例的连接变异性。有趣的是，在同一研究中，交叉幅度成分在摄入咖啡因后反而失去了解释力，证明幅度和相位是时间/频率分析的两个不同方面，可能提供对大脑动力学的互补洞察。
最近，这些区域特异性研究被放大到全脑环境：考虑到RS频率范围内的相位同步，发现重度抑郁症(MDD)患者表现出更全局同步、时间稳定的连接模式。Preti等人(2015)获得了相位依赖特征连接性(Phase-dependent eigenconnectivities)，即由Hilbert变换dFC时间过程的主成分分析(PCA)中得到的复值dFC状态(complex-valued dFC states yielded from the principal component analysis (PCA) of Hilbert-transformed dFC timecourses)（见第2.6节），包括dFC状态相位的附加信息。通过对串联的全脑WTC时间过程进行硬聚类，Yaesoubi等人(2015a)还能够定义一组连接状态，这些连接状态不仅包含Allen等人(2014)中的连接模式，还包含跨区域相位和频率表示。
除了使用时间/频率方法直接量化dFC外，Patel和Bullmore(2016)最近提出了一个有趣的替代应用：在他们的工作中，小波去尖峰(despiking)应用于BOLD时间过程，以共同消除非神经元混杂导致的虚假信号波动，并估计局部自由度，对于信号更积极的校正部分，自由度将更低。然后，滑动窗口分析适用于可调的窗口长度，以便从具有相似窗口自由度的数据块计算连接性，从而减少偏差估计。
2.4. 评估窗口内的连接性
如上所述，双变量相关性（例如Pearson相关系数）代表在滑动窗口法中评估FC的最直接度量（详情见表S1）。由于窗口大小有限，协方差矩阵的计算可能很困难，因此有时会施加稀疏性。然而，改善问题条件的一个更常见的方法在于将正则化策略应用于精度矩阵，即协方差矩阵的逆矩阵。然后通过限制精度矩阵的非零系数的数量来强制条件独立性而不是边际独立性，当每个节点的观测数（时间点）有限时，预计这特别有用。这是因为协方差矩阵的秩最多可以等于窗口长度W。
除双变量相关性/协方差度量外，还进行了高阶多变量分析实验。一个例子是滑动时间窗独立成分分析(ICA)，其中通过ICA分解加窗BOLD fMRI时间过程，并观察获得的空间成分在时间上的演变（每个窗口将产生一组独立成分(ICs)）。通过该技术，Kiviniemi等(2011)分析了DMN的稳定性，发现在每名被试中，没有一个DMN体素在所有时间点都是稳定的。这表明，完整采集时间以DMN节点子组的瞬时相互作用(momentary interactions)，而从经典平稳ICA描述的全网络从未出现。此外，即使使用DMN外部的附加节点也描述了动态交互，这些节点通常不会在静止视图中捕获，这可能是由于它们的出现时间较短。该技术的一个缺点是需要匹配不同分解的成分，可以用不同的方法自动进行（例如，通过匈牙利算法；Kuhn，1955），但仍然受到不精确结果的影响。一个概念上相似的替代方法来识别加窗fMRI数据的成分是独立向量分析(IVA)，这是ICA的扩展，在加窗成分计算中，最大化不同来源之间的空间独立性，同时最小化相同来源内的独立性。该技术显示可用于研究与精神分裂症相关的dFC变化，详见第5节。
此外，最近还探索了局部一致性(ReHo)来量化人脑中的局部FC（空间几毫米内），并显示出明确的动态特征。局部FC动力学（用滑动窗口ReHo评估）和全脑组织之间可以建立一个有趣的联系。事实上，Deng等人(2016)探索了不同脑区ReHo变异性的依赖性。首先，计算每对区域的ReHo波动之间的Pearson相关性，产生具有明确结构的全局连接模式（基于局部FC动力学），在替代数据中不存在。其次，发现全脑系统中一个区域的重要性（通过节点强度测量）与其局部FC动力学相关，表明网络枢纽（例如，DMN中的后扣带回皮层(PCC)和楔前叶）倾向于具有更高的ReHo变异性。第三，与来自不同网络的ROIs相比，相同ICA衍生网络内的ROIs之间存在更高的ReHo共变异。所有这些发现都指出局部FC动力学和全脑功能之间存在关联。
最后，最近引入的一种新的窗口内连接性度量是时间导数的乘法(multiplication of temporal derivatives, MTD)；即BOLD时间过程的两个一阶导数的乘积之和，在估计dFC方面，它比滑动窗口相关更敏感，在评估静态FC方面，比传统方法更稳健。作为高通滤波器，应用于fMRI时间过程的一阶时间导数算子受益于对随时间微小变化的灵敏度增加，允许检测连接结构的细微变化。此外，尽管理论上时间导数放大数据中噪声的风险更高，但当使用适当的窗口大小时，使用模拟证明了MTD对高频和低频噪声以及头部运动相关伪影的稳健性。
2.5. 动态图分析
从dFC中提取信息的一个流行途径是使用图论，在图论中推导出表征大脑功能网络的架构和信息流的大规模度量。可以提取许多不同的量，每个量都提供网络的特定方面的信息。
为了动态地利用这些度量指标，将网络分析分别应用于每个生成的连接矩阵，得到图度量的时间过程。请注意，还可以对后续窗口的图形度量之间的依赖性建模，例如随时间施加特定的平滑度（Mucha等，2010；见第3.2节）。结果表明，随着时间的推移，在不同的图形度量中会发生强烈的波动，突出了大脑关于不同网络特征的持续功能重组。
为了理解这一现象，最近的努力特别依赖于两个指标：效率（描述了信号从一个脑区传输到另一个脑区的难易程度）和模块化（它量化了网络组织成一组紧凑社区的程度，这些社区几乎没有类间连接）。Zalesky等(2014)报告了主要涉及远端脑区的高效率时刻；同时，随着时间的推移，最动态的连接是连接不同脑网络的连接。Betzel等人(2016)观察到模块化的较大变化，在能够检测到大量强连接的时期，这种变化非常强烈。因此，根据这一证据的观点是，大脑具有散布的高模块化/低效率时刻，当不同的网络在功能上断开连接时，具有低模块化/高效率的时期，当这些不同的网络相互作用时。此外，前一种类型的状态似乎也更强烈地模拟了大脑结构架构：尽管网络到网络的相互作用是原始的，但它们也是耗能巨大的，因此，只是零星发生，而不是常态。
有趣的是，图动态分析捕获的网络忠诚灵活性的程度似乎也以行为相关的方式在个体之间有所不同：实际上，来自突显网络的一组脑区可以与其他外部节点交流的程度与认知灵活性相关。简而言之，基于图的动态度量为网络的整合与隔离(integration and segregation)提供了一个很有前景的窗口。
2.6. 提取dFC状态
估计全脑dFC后（例如，通过滑动窗口相关或时频分析），可以很容易地评估量化连接时间过程波动的汇总度量，例如其标准差、变异系数或低频波动幅度(ALFF)。
此外，通过矩阵分解技术分解dFC时间过程，例如通过k均值聚类或PCA，允许将获得的dFC模式（每个时间点一个）总结成一组较小的连接状态（图1 C2）。可以应用不同的标准来获得dFC状态，其解释和特性将根据选择的方法发生相当大的变化；例如，它们可以代表静息态采集期间重复出现的连接模式，或在每个时间点对FC网络有不同贡献的构建模块。
输入通常包括跨时间点和被试的向量化连接模式的串联（在可能的被试标准化后），从而生成dFC数据矩阵。因此，状态不仅描述了个体静息态采集的特征，还描述了的被试群体的特征。
K均值聚类由Allen等人(2014)引入，随后被其他人采用，允许识别反复出现的连接模式（聚类质心），这些模式在时间上相互排斥，并呈现分别表示高度相关和反相关区域的正值和负值（图2A）。这种方法应用于精神分裂症证明了聚类衍生的dFC状态的临床有效性（也见第5节），表明病理学改变仅影响某些动态状态；即，它们仅存在于特定时刻和/或特定被试中。
图2. dFC状态示例。
(A)以图形方式描述了获得dFC状态的k均值聚类程序（Allen等人，2014，上面板）。得到的聚类质心（显示前6个）是在特定时间点显示高度相关（红色）/反相关（蓝色）区域组的网络（下面板）。对于每个簇，在矩阵顶部指定总的时间发生率。
(B)Leonardi等人(2013)用PCA发现的前5种dFC状态，即特征连接性，以矩阵和相应脑图的形式报告。此处的模式突出显示了与静态FC相比增加（红色）/减少（蓝色）的连接性。
或者，还提出了概念上相似的方法来生成在时间上不重叠的dFC状态，例如通过层次聚类，或模块化方法来寻找社区，即dFC的模式。如果推断的隐藏状态在时间序列中相互跟随，并且每个状态由协方差矩阵参数化，则使用隐马尔可夫模型(HMM)描述RS数据（在第3.2节中进一步讨论）的一些应用也可以划入该类别。
在类似于Allen等人(2014)的框架中，Yaesoubi及其同事提出用时间ICA(TICA)代替聚类，以获得最大程度上相互时间独立的状态。与聚类不同，该方法允许连接构建块之间的时间重叠，也具有明确的时间动态可解释性。因此，在每个时间点，连接模式现在由状态组合给出，每个状态具有不同的贡献。
当采用PCA/奇异值分解(SVD)方法时，也会发生相同的情况，其中时间重叠状态是通过构造正交的，并使dFC数据矩阵（图2B）或字典学习(DL)中的方差最大化，其中状态可以被视为具有不同时间贡献的连接模式的构建块，并且可以施加特定的时间稀疏性。在解释这些模式（通过TICA、PCA或DL获得）时，符号是任意的，需要与时间贡献的权重相结合，时间贡献也可能是正的或负的，并将定义连接的最终构建块的符号。因此，需要仔细解释模式，因为各状态的高正/负值不一定转化为最终观察中的强连接性。
此外，即使对管道进行微小修改，也会对解释产生很大影响。例如，在Leonardi等人(2013)的工作中，在应用PCA之前，连接性时间过程在时间上去均值，与之前的研究不同。因此，获得的特征连接性（图2B）仅突出连接性的变化（而不是强的值）；即相对于平均值（静态FC）显示连接性增加/减少的区域，独立于实际连接性值。
此外，还可以通过直接dFC矩阵以外的另一种信息的聚类来获得状态，例如在第2.5节中进一步讨论的动态派生图度量，或更高级别的信息，例如不同IVA成分之间的相似性向量。
一旦获得dFC状态，可以评估表达其发生或持续的个体度量。允许在给定时间点组合不同状态构建模块的方法情况下，还可以考虑系统的全局活动状态：然后，跨构建模块的整个活动水平模式被称为元状态。值得注意的是，在手头的问题只涉及有限的脑区子集的情况下，这种元状态表征也可以很容易地应用于连接性估计本身，而不需要聚类策略。
3. 超越dFC的最新技术：未来和替代视角
上一节中描述的所有dFC方法都可以被认为是同一框架的一部分，该框架是围绕基本的滑动窗口相关方法构建的。在这里，我们确定了最近才探索的两个有希望的方向，我们认为，这构成了未来研究的富有成效的前景。
3.1. 从窗口测量到单帧
到目前为止描述的基于滑动窗口的方法从BOLD fMRI信号中提取测量值，其隐含假设是自发大脑活动具有缓慢但不断变化的时间动力学特征。然而，Tagliazucchi及其同事提出了一种替代观点，表明关于RS FC的相关信息实际上可以浓缩为事件或短时间段，因此，点过程分析(point process analysis, PPA)仅包括相关时间点（如，其中fMRI时间过程超过选定的阈值）将包含与常规全时间过程分析相同的信息（图1B）。这在一项基于种子的分析中得到了证实，该分析产生了主要的众所周知的RSNs，并在同一作者最近提出的全脑方法中进行了扩展。
这种观点认为，实际上可以从单个帧的观察中检索到有意义的信息，从而在连接性分析趋势中产生了一种强大的替代方法：从时间窗口的角度——产生二阶统计的连接性图——到单帧的分析，例如在PPA中，产生时序的共激活图（一阶统计量）。自发活动在短时间内被浓缩的一个潜在解释可能来自神经元雪崩活动的存在，该活动仅引起短暂的神经元事件。这种框架级活动的认知相关性的一个例子是对任务学习后的RS期的研究，通过匹配过程搜索提取的任务驱动的活动模式，作为记忆巩固效应的证明。另一个是通过与单帧活动模板匹配，通过电生理记录证实，对觉醒水平波动的稳健检测。
PPA的优点是多方面的。首先，它大大减少了数据负载，考虑到正在进行的几项大规模采集工作，这似乎越来越重要。它还易于进行体素、无图谱分析，这在FC/dFC研究中仍然很困难。然后，与更经典的分析策略相比，排除振幅更小的时间点（更可能被噪声破坏）可改善结果。然而，阈值的任意选择和忽略失活(deactivation)事件（负峰值）仍然是这种方法的重要缺点。我们注意到，在静态分析中纳入这些负峰值的一种可能方法是使用最近提出的Pearson相关性的替代度量，即一致性(accordance)和不一致性(discordance)，这将揭示其他隐藏的临床相关性连接信息。
Caballero Gaudes等人(2013)引入了一种在BOLD体素时间序列中检测短自发事件的不同方法，称为范式自由映射(paradigm free mapping, PFM)，并显示由于信号与HRF拟合，较少受到伪影检测的影响。在该技术的应用中，在自发事件存在的情况下测量的基于种子的连接性比在其不存在的情况下更明显，表明瞬态实例实际上正在塑造已知的大规模RSN连接性模式。
在PPA的启发下，假设这些短暂的神经元事件仅产生静态FC分析中遗漏的短时间共激活和共失活，Liu和Duyn(2013)改进了该技术，通过仅将点选择应用于特定的种子时间过程，然后在选定的时间点保留原始（非阈值化）fMRI体积进行时间聚类。这会产生共激活模式(CAPs)；即在有限的时间间隔内与种子反复共激活或共失活的区域模式（图1 C1）。通过这种方式，已知的RSNs被分解为多种模式，它们表达了连接的动态行为。例如，使用PCC（DMN的已知核心区域）中的种子，可以获得仅包括该网络部分的DMN相关CAPs，这表明在特定时刻招募了不同的网络子部分。此外，一些CAPs显示出偏离传统RSNs的空间模式，由于动态分析捕获了额外的信息。
CAPs以两种方式扩展原始PPA。首先，仅将PPA应用于种子时间过程而不是所有体素时间过程也允许检测种子的共失活，增加其他遗漏的潜在有用信息。例如，在一些PCC CAPs中，在TPN区域发现了广泛的共失活（负区域）。应用类似的基于种子的时间点选择，Di和Biswal(2015)还发现，当种子处于激活和非激活状态时，通过单独计算种子的连通性，获得的模式在某些情况下会有显著差异，突出了处于激活和失活事件中的不同信息。其次，额外的时间聚类步骤产生空间状态（即CAPs），其时间属性（例如，occurrences）可以总结为就像滑动窗口方法中的dFC状态一样（见第2.6节）。因此，来自传统静态FC的RSNs可以被视为CAPs的时间平均值，并且受到在整个采集时间内仅突出具有稳定连接性的区域的能力的限制。
CAP技术的其他改进包括将该方法扩展到全脑。在这种情况下，不指定种子，所有的fMRI体积（不仅是其中的一部分）都进入聚类，因此避免了任意选择阈值的需要。关于它们的认知相关性，CAP空间模式在不同意识状态下显示不同，基于CAP的脑动力学指标，如发生百分比和状态切换频率，能够检测RS和工作记忆任务之间网络动力学的差异。
此外，Karahanoğlu和Van De Ville(2015)提供了对CAP技术的另一项贡献，他们也获得了数据驱动的全脑共激活模式，但基于fMRI信号的瞬态，而不是峰值。事实上，所谓新息信号(innovation signals)的框架进入了聚类步骤。这些是作为正则化HRF-去卷积fMRI时间过程的一阶导数获得的，因此编码关于原始BOLD时间过程变化的信息。即使产生的模式，这里称为创新驱动(innovation-driven)的CAPs（iCAP；图3A），可能看起来类似于原始CAPs，它们通过构建区域识别BOLD信号同时增加/减少的区域，分别对应高正/负值。因此，在检查iCAPs时，我们不像常规CAPs那样检测同时激活（或失活）的区域，而是活动水平同时增加（或减少）的区域；即具有相似时间动力学特征的区域。
图3. 未来dFC工作的创新方向：逐帧分析和时间建模。
(A)用iCAP方法获得的13个聚类按时间发生顺序编号，并根据其时间重叠程度，通过分层聚类分组为与感觉、默认模式和注意功能相关的有意义的成分。
MOT：运动。AUD：听觉。SUB：皮层下。pVIS：初级视觉。sVIS：次级视觉。VISP：视觉空间。PRE：楔前叶。pDMN：后默认模式。DMN：默认模式。ACC：前扣带回。EXEC：执行控制。ATT：注意。ASAL：前凸显。
(B)以图形方式显示了使用Majeed等人(2011)建议的方法识别重复时空活动模式（模板）的迭代过程。发现的模板显示了DMN和注意网络之间的交替，并在RS扫描中反复出现，如相关时间过程所示。
在这种分析下，众所周知的RSNs也会分解为多个子系统，并具有自己的时间动态。此外，尽管通常报道DMN和额顶叶网络之间存在反相关，但它们在大多数时间范围内以相同的符号出现在这里，而后DMN子网络等子系统驱动了明显的反相关。此外，iCAPs到去卷积fMRI体积的反投影允许重建iCAP时间过程，从而评估不同模式的时间重叠，克服了初始硬聚类分配的限制。
有趣的是，观察到的iCAPs的时间重叠与其行为剖面一致。此外，CAP/iCAP时间发生的分析显示模式持续约5–10 s，这一方面可以解释为什么滑动窗口方法需要至少约20 s的窗口长度（观察这些模式的一些开/关变化），但另一方面，还显示了窗口方法在低于这些iCAP持续时间的可解析时间分辨率方面的局限性。
最后，在更早的工作中，应用fMRI时间过程的直接聚类来检测体素之间激活的相似性，旨在分析基于任务的fMRI实验的变异性。然而，在这种情况下，簇质心对应于代表性的时间过程（而不是fMRI帧），相似激活的模式由发现的代表性时间过程的成员图给出。
3.2. 走向时间的最佳建模
最近的研究强调了如何分析时空模式（即帧的时间序列），随着时间的推移反复发生，可以比常规分析单一空间模式更好地捕获RSNs的演化。具体而言，Majeed等人(2011)开发了一种创新方法，对记录的fMRI数据进行探测，以提取体积的时间序列，称为模板，其在RS采集期间重复出现。在发现的模板中，DMN和注意网络在活动水平上是相反的，并在大约20秒内逐渐恢复（图3B）。最近，Guidotti et等人(2015)对通过模板匹配在RS记录过程中检索到的两种不同任务的激活模式感兴趣（如第3.1节中简要介绍的）。在他们的情况下，单帧水平的标准空间分析是不成功的，而考虑帧序列则大大提高了性能。
我们认为，这两份独立的报告要求RS数据具有相同的组织原则：当系统处于特定状态时，它不会随机演变，而是以非常有限的方式向特定的后续配置演变。因此，在分析中包括显式时间建模意味着考虑到这一原则并寻找RS模式的特定序列。这允许对FC动力学进行更真实和精确的建模，其中包括关于利用过去网络配置的额外信息约束当前网络配置。然而，理解和正确捕获这一现象绝非易事：在新开发的dFC技术中，我们如何才能最好地涵盖时间对大脑活动和连接水平的影响？尽管时间建模的重要性听起来可能像一个不足为奇和合乎逻辑的说法，但在目前的文献中，只有很少的尝试明确地这样做。
在传统的滑动窗口分析中，从一种状态到以下状态的转换通过构造平滑了，归功于连续窗口之间的时间重叠。此外，一些人采取的一种方法，我们可以认为是时间建模的首次尝试，是明确地对后续时间点之间的平滑度建模，并相应地约束解空间。例如，在最近的研究中，每个窗口的FC受到相邻窗口数据的约束：使用正则化的精度矩阵作为窗口内的FC度量，具有时间平滑度的额外约束，鼓励时间t处的系数与时间t-1处的系数具有相似的值。这种方法在健康和轻度认知障碍(MCI)个体之间的连接性估计和分类中均显示出成功的结果。沿着同样的路线，可以在窗口上计算的网络级图度量的演变中强加平滑。尽管在纯RS fMRI文献中尚未遵循这一方向，但为此目的的框架是可用的，并且已经开始应用于时间连接网络中模块化的计算，以研究任务执行过程中的dFC。逐帧视图（第3.1节）也很好地适应了这种类型的方法。例如，直接对后续时间点的BOLD信号变化建模的一种方法是使用卡尔曼滤波方案，其中如果活动值一致/不一致，则两个时间过程的依赖性由正/负的加权系数控制，如果其绝对值接近，则加权系数更大。因此，这个框架可以被看作是滑动窗口方法的逐帧等价，系数等价于连接性值。选择特定时间点的系数取决于之前的系数，其目的始终是在数据拟合和与之前时间点估计值的平滑度之间进行权衡。
尽管上述技术可以产生令人鼓舞的结果，但我们相信其他对时间性建模的假设具有更大的潜力；事实上，平滑活动/连接性估计仍然是对现有方法的补充。此外，FC变化的平滑性可能确实是最常期望的，但在某些情况下，这也不能代表对FC演变的真实描述，例如当两个不同网络之间发生交替时。事实上，大脑功能结构的大规模快速重组是我们也希望解决的突出问题。
Smith等人(2012)提出了我们可以指出的时间建模的第二种策略：在这里，每个时间点的活动被视为RSNs的线性组合，通过空间ICA(SICA)和随后的TICA步骤的级联提取相互独立的RSN活动时程。因此，通过假设大脑网络在活动中演化而不相互作用，时间被纳入该方法中，这一选择导致空间重叠、功能不同的网络，被称为时间功能模式(TFMs)。尽管检索到的TFMs似乎具有功能相关性，但明确阻止大脑系统之间的任何交互对话似乎与我们目前对RS大脑功能的理解相冲突，其中跨RSNs的合作是一个标志性特征。
为了克服设定此类限制性约束的需要，从而保持一个能够纳入各种类型动态的更通用的框架，我们特别倾向于第三种，即为未来发展的时间建模的新兴选择：在这里，活动/连通性的变化在模型中被参数化，该模型明确描述了大脑通过一个时间序列的状态演化（见图1 D1/D2）。无需对系统的时间演化提出限制性的先验假设：给定时间机制或另一种机制（例如，更快或更慢的动力学）的存在将转化为不同的参数值，具有不同动力学的网络可以共存。
这一系列方法的主要局限性是需要大量数据进行适当的模型推理（这再次与正在进行的大规模采集倡议产生共鸣），并且不会捕获未纳入建模框架的模型类型（作为特征）。该策略可以部署在dFC管道的各个层面：例如，Ou等人(2015)将HMM应用于已提取dFC状态的滑动窗口分析方案的输出数据，以模拟对照组和创伤后应激障碍(PTSD)被试组的状态动力学。PTSD患者被发现经常停留在一种状态，而对照被试则表现出更多的转换。在最近的另一项研究中，在各种动态图形指标水平上进行了参数化（例如，假定大脑跨越小世界的不同状态），从而能够准确区分对照和颞叶癫痫(TLE)被试。
HMMs本身也可用作dFC方法：在一次这样的尝试中，假设大脑在每个时间点处于一种特定的全局大脑状态，通过增加稀疏约束的协方差矩阵进行参数化。在另一项工作中，对不同RSNs（通过SICA检索）之间的关系进行了建模，因此两个给定RSNs之间的连接可能影响其他对(pairs)从同步状态过渡到另一个同步状态的概率。本报告是时间建模潜力的一个很好的例子，因为它能够整合以前未表征的复杂特征，这些特征对于理解RS脑功能至关重要（在这个特定的例子中，RSNs之间的因果影响）。
最后，在Gu等人(2015)中也发现了不同风格的时间建模：使用网络控制理论，作者研究了大脑如何在状态之间转换，并确定了可控性更高的区域；即，可以驱动系统达到不同功能配置的区域。特别是研究发现，弱连接区域有利于向高能状态的转变，而网络之间边界的区域可以决定不同认知系统的分离或整合。
4. 动态功能连接的起源和相关性
迄今为止，有多种方法可以提取和量化功能脑动力学。一个自然的问题是，dFC分析，特别是滑动窗口相关的方法，是否捕获了关于大脑功能的相关信息，还是仅仅解决了方法学相关的伪影。
4.1. FC波动的统计检验
关于dFC评估的一个重要问题是对连接性时间变化进行适当的统计检验，这通常被省略或未正确进行。事实上，仅仅记录连通性的时间波动不足以说明存在真正的dFC，而不仅仅是伪影或噪声。在第2.2节中，我们已经讨论了可能由选择不适当的窗口长度引起的陷阱，这可能导致虚假波动。然而，即使采用了正确的参数，也有必要进行适当的统计检验，其中评估连接性动态行为的检验统计量，并与零分布进行比较，以探索真正的动态连接性，即与静态情况显著不同的连接性变化。通过这种统计检验，人们还可以使用比经验法则（1/fmin，fmin是应用于fMRI时间过程的高通滤波器的截止频率）推荐的略短的滑动窗口，确保两者仍然只考虑显著波动，并且不要遗漏数据中存在的任何真正的动态行为。这个阶段的一个关键问题是零分布的近似，即样本遵循静态FC的零假设。为此，构建了替代数据集，使其保留原始数据的统计属性，但具有恒定的连接性。这些可以通过fMRI时间过程的相位随机化或扫描会话的随机化获得。还提出了向量自回归零模型和振幅调整相位随机，其优点是保留了数据中最初存在的静态FC σ（即假设静态FC等于σ的零假设）。重要的是，迄今为止已经有几项研究在这些方法的帮助下对真正的dFC波动进行了适当的评估。在大多数报告中，可在常规持续时间的单次RS会话中解决显著偏移（∼10分钟；但参见Hindriks等人,2016，其中单次会话显著波动无法解决）。时间粒度增加的帧级模型，如DCC或卡尔曼滤波方法，也能够进行严格的统计评估，也导致检测到显著偏移。因此，使用dFC分析工具观察到的波动中至少有一部分似乎反映了真实存在的FC信号变异性。
4.2. dFC的神经相关性
支持FC波动的相关性，也有确凿的证据证明dFC是潜在脑电活动的直接产物。通过脑电图(EEG)功率时程与fMRI dFC轨迹的相关性，多个脑区之间的功能连接存在α(8–12 Hz)和β(15–30 Hz)功率负相关，以及γ(30–60 Hz)功率正相关。此外，在同一研究中，α功率也与动态计算的平均路径长度呈正相关。在另一项方法学相似的工作中，它与DMN和背侧注意网络(DAN)区域之间和内部的FC呈负相关，而θ(4-7hz)功率与相同的测量呈正相关。在麻醉大鼠中，θ、β和γ子带中左右初级躯体感觉皮层局部场电位信号之间的连接均与dFC波动呈正相关。
4.3. dFC与人口统计学、意识和认知的相关性
dFC不仅与潜在的神经元来源明确相关，而且与人口统计学特征相关。例如，Hutchison和Morton(2015)注意到，在大多数情况下，FC随时间的变异性与年龄呈正相关，基于聚类的框架提取dFC状态显示，尽管空间模式随发育保持不变，但在某些状态下，平均驻留时间和发生率受到强烈调节。使用相似的、略微增强的状态描述，也可以实现性别分类：当将频率作为聚类特征空间的一部分时，不同性别的状态占用之间的平衡是不同的。在一个TICA取代硬聚类的不同描述中，男性也被证明占据了一组更多样的状态组合。
此外，大脑的动态功能特性通常与意识程度相关。最初的报道表明，即使在麻醉状态下，dFC的变化也会部分保留，这意味着这种复杂活动中至少有一部分不是意识加工的产物。然而，随后的研究阐明了意识水平差异的存在：在大鼠中，ReHo的时间变化随着麻醉药剂量的增加而减少；在猕猴中，镇静后，提取的大脑状态访问时间更长，但时间结构更少；在人类中，以PCC为中心的CAP分析显示，在一些CAP中，前额叶或皮层下连接减少。总而言之，这些报告表明，随着意识的降低，动态复杂性降低。有趣的是，在摄入导致无约束认知的迷幻药物psylocibin时观察到相反的情况：左侧和右侧海马之间FC的变异性增加，并且随着时间的推移访问了更大的状态空间。
最后，dFC已被证明在几个方面与认知相关：例如，在白日梦频率较高的个体中，PCC和内侧颞叶子系统之间FC的变异性更大，在更容易远离疼痛刺激的人群中，中脑导水管周围灰质(PAG)和内侧前额叶皮层(mPFC)之间的FC变异性更大；后内侧皮层种子连接状态的持续时间调节心理弹性；静息状态下DAN子网络的更强贡献导致更好的注意力任务表现；凸显网络节点的一个子集与其他大脑模块相互作用的更大的倾向伴随着更大的认知灵活性；随着时间的推移，更多的大脑区域交替其网络参与，积极自我产生想法的数量越少；从更全局的角度来看，几个认知领域的任务表现差异中约有一半可以通过静息状态下功能连接从连接状态到非连接状态的转变速度来解释。
同样有趣的是，dFC和认知之间的关系并不局限于个体间水平：在单个被试中，dFC也与认知结果的波动有关。在这些主要发现中，对于给定的被试，在精神运动警觉任务中表现得更快与前几秒DMN和TPN之间的较大信号差异相匹配；当被试在较小程度上感觉到疼痛刺激时（通过远离刺激），PAG-mPFC连接增强；在蒙眼被试不能感知听觉刺激的试验之前，DMN内以及DMN与带状盖网络之间的FC较低，而DMN-听觉网络FC较高；在睡眠剥夺的个体中，提取的高唤醒dFC状态特征（通过眼睑张开进行量化）更多地发生在对快节奏听觉警觉任务的低反应时间期间，正相反的是低唤醒dFC状态在高反应时间期间；最后，手指敲击任务中更多变的敲击间期（注意负荷增加的代表）与右前岛叶和mPFC之间以及DMN亚区内的连接增强有关。尽管观察这种关系需要实验范式包括一项任务（因此，不是唯一的RS记录），但结果揭示了个体内自发发生的FC变化。
5. dFC的临床潜力
在过去的几年中，人们多次尝试解决不同脑部疾病中可能发生哪种类型的dFC异常。自发思维，以及由此产生的RS连接性，实际上在广泛的临床条件下发生了改变，分为两类：一类是思维内容随时间过度变化的情况，另一类是思维内容过度稳定的情况。只有dFC能够捕获FC改变的内部动态性质，因此，描述这两种情况作为认知功能改变的原因。
特别是，同一个体在不同时间可能发生思维过度变异或稳定的病理似乎是受益于dFC分析优势的理想候选者。因此，在dFC特性方面，精神分裂症是迄今为止研究最广泛的疾病，这也许并不奇怪，根据FC的动态特征，它为我们提供了足够的材料来尝试对疾病进行更彻底的表征。因此，我们将展示如何将文献中发现的不同dFC方法学方法的结果结合起来，以帮助解释这种疾病的不同方面，而不仅仅是静态表征。然后，我们将简要回顾从dFC研究工作中开始获益的其他疾病。
滑动窗口FC估计值的计算，然后通过k均值聚类进行dFC状态提取，一直是精神分裂症dFC研究中应用最广泛的策略。事实上，这种技术可以根据dFC状态的动态发生和连接强度来检测精神分裂症(SZ)和对照组(CTR)之间的差异，捕捉前面提到的思维流和相关网络交互的变异性，这是静态分析无法描绘的。CTR和SZ人群访问的状态被证明分为两个亚型：一些具有明确描绘的强的、特定的跨脑区连接的FC模式，另一些具有整体不太明确的、较低的连接值。有趣的是，SZ个体在不太明确的状态亚型中花费的时间更长，而CTR被试则相反。在空间上，SZ患者表现出较弱的跨网络连接，特别是皮层下-皮层连接（丘脑连接障碍）和DMN与其他RSNs之间的连接，以及DMN的网络内中断。我们认为，这些因素都导致了精神分裂症的“深刻的思维分裂”。
通过对图形度量的研究，可以细化各组间观察到的空间差异的含义：在以DMN为重点的分析中，SZ被试dFC状态的强度、效率和聚类系数降低。将研究扩展到整个大脑，发现SZ个体中相同的指标随时间的波动较小；使用它们进行基于模块化的分区并分析提取的dFC状态的图形属性，它们再次被减少。因此，我们可以假设，上述连接的改变具有改变通过大脑的局部（聚类系数）和整体（效率）信息流的作用。
此外，通过基于TICA的元状态特征化对dFC进行分析，其中允许在每个时间点组合连接构建块，使其能够在更全局的水平上解决动态异常问题，其中探索了不同状态导致的全局连接模式的演变。
研究发现，SZ被试表现出动态流动性降低，访问的元状态减少，在元状态之间的移动次数减少，并通过以更多吸收枢纽(absorbing hubs)为特征的较窄的元空间穿行(traveling through)。请注意，最后一项发现与Yu等人(2015)的报告一致，他们也描述了SZ被试更频繁返回的一种常见状态。访问的元状态的多样性降低实际上可能反映了SZ被试在上述定义不明确的dFC状态下花费的时间更长：事实上，在定义良好的dFC状态之间以强连接性模式进行更多的交替将导致更大的元空间变化，与经常停留在定义不明确的dFC状态(RSNs之间的动态相互作用不太明显)相反。这些定义不明确的状态也可以解释最近一项分类研究的结果：为了生成dFC分类特征，Rashid等人(2016)对CTR、SZ和双向情感障碍(BP)人群进行了状态提取（各5个状态），并将每个连接矩阵拟合到这15个构建模块上。尽管CTR和BP被试的FC波动仅由其自身组提取的状态解释，但SZ患者也显示CTR和BP状态的显著贡献，这可能来自SZ被试处于低对比度dFC状态的那些时刻。
除了精神分裂症，另一个从dFC前沿开始着手解决的突出的神经发育性大脑障碍是自闭症：最近的报告确实证明，使用多重网络，动态框架分类强烈优于更标准的静态方法。最近，另一种分类尝试将BOLD时间过程水平的聚类与稀疏连接矩阵计算相结合，随后使用局部聚类系数作为输入特征；同样，达到的精度不仅容易胜过静态方法，而且容易胜过不太复杂的动态方法。
最近，在MCI被试分类中，使用复杂特征的类似趋势也出现了：在一项提议中，强加了连接模式随时间演变的平滑性。在另一项提议中，连接对被重组为高阶特征。这两种方法最终都依赖于基于局部聚类系数的支持向量机(SVM)分类，并且胜过静态和不太发达的动态分类框架。然而，更简单的策略有时也能起作用：例如，Jones等人(2012)观察到，在阿尔茨海默病患者在具有较强前DMN影响的配置中的停留时间更长。
尽管探索较少，但也有其他疾病的dFC产生了相关的辨别信息，如TLE、慢性背痛、路易体痴呆、多发性硬化或MDD。
最后，除了作为各种脑部疾病生物标志物的潜力，dFC的直接治疗应用也可以预见。例如，在实时fMRI神经反馈中，被试必须学会调节目标区域的活动（或有时，给定网络内的连接），从而实现有益的认知变化。在此背景下，通过dFC方法追踪大脑功能动力学作为一种有吸引力的工具脱颖而出。此外，调节活动或连接的动态特征也可能被证明是治疗大脑动力学受到特别阻碍的疾病的有效策略。