编译|潘小琴 审稿|罗晓妍
今天给大家介绍一篇刚被nature communications接收的文章,“Integrating gene expression and clinical data to identify drug repurposing candidates for hyperlipidemia and hypertension”。本研究的主要贡献是提出了一种高通量的方法来识别和验证药物重定位的候选药物。这种方法综合了人类基因表达特征、药物干扰数据和公共可用资源中的临床数据,并成功应用于高血脂和高血压疾病的药物重定位预测中,通过筛选21000多种化合物,识别出了10个已被批准的药物和25个(7个用于高血脂,18个用于高血压)对临床相关的生物标志物有治疗作用的药物。该工作还鼓励研究人员整合更多公开可用的数据集,以提高药物重定位预测的准确率。
研究背景
开发一种新药不仅时间周期长,成功率低而且价格昂贵。药物重定位旨在通过为现有药物寻找新的适应症来解决这些问题。由于现有药物的许多临床前和安全性研究已经完成,因此重新设计现有药物可以降低成本并缩短药物开发周期。然而,仍有许多候选药物由于缺乏有效性而未能通过临床试验。为了应对这一挑战,研究人员开发了利用人类基因数据的高通量方法,以确定候选基因的重定位候选药物。这些方法已得到其他发现的支持,即如果药物的靶点与人类遗传学研究的结果重叠,则该药物更有可能通过临床试验。
为了验证用于重定位的候选药物,研究人员通常使用动物模型和体外试验,但这些方法有两个主要限制。首先,这些验证工具是人类疾病的次优代表;其次,使用这些方法来测试大多数从人类基因数据中确定的重定位候选药物既费时又费钱。相比之下,利用电子健康记录(EHR)中的临床数据,可以快速且经济高效地生成可靠的证据,用于预测许多候选药物在人体内的药物反应。
方法
输入疾病基因表达特征
疾病基因表达特征是使用感兴趣疾病个体与非感兴趣疾病个体的差异表达基因(DEG)计算的。作者使用了S-PrediXcan方法,利用相关疾病的GWAS汇总统计数据,估算相关疾病的全基因组DEG,并使用估算的疾病相关基因表达变化列表,以及上调和下调基因来计算疾病基因表达特征。同时为了评估疾病基因表达特征的稳健性,作者查询了药物-基因相互作用数据库(DGIdb),检查S-PrediXcan预测的与疾病相关的基因表达变化是否与Apriorio Expections一致。
匹配疾病和药物基因表达特征,以确定药物重新利用候选列表
将疾病基因表达特征上传到药物微扰平台iLINC,并从iLINC中获得了用于药物重定位的初步列表,此列表中的药物引起的干扰逆转了疾病基因表达特征。
临床验证VUMC SD EHR数据库中的药物重定位候选药物
为进一步筛选用于临床验证研究的候选药物,作者首先将候选药物的重定位用途映射到其生物活性RxNorm中;其次,使用RxNorm CVF flag 4096排除了非处方药;最后,排除了队列中<20人的药物,以确保个人隐私和统计能力不足的问题。临床验证研究是在VUMC SD(VUMC EHR的非标注副本)中进行的,并结合了SCCS的研究设计。使用SCCS设计能够减少由于噪声偏差导致的假阳性。最后使用生物标记物减少的幅度来量化药物的效力,筛选出所有具有统计学显著疗效(即LDL-C或SBP测量值P<0.05)的药物。
在 NIH All of Us 研究计划数据库中重现降低生物标志物的作用
作者使用NIH All of Us研究计划数据库1991-2020年间所有数据来进行外部临床验证研究,测试了所有在VUMC SD临床验证研究中具有统计学显著疗效的药物。最后还使用了多个数据集,文献以及专家评论来确认VUMC SD临床验证研究中对未经FDA批准用于感兴趣疾病的药物的治疗效果。
总结与讨论
本研究中作者开发了一种识别和验证药物重定位候选药物的方法,该方法整合了疾病基因表达特征、药物扰动数据和临床数据。对于高脂血和高血压疾病,作者预测出了已知的FDA批准的药物,并确定了批准用于其他疾病的现有药物,这些药物在统计学上具有显著降低生物标志物的作用,并获得多个数据库、文献和领域专家评论的证据支持。最后,作者从外部复现了 NIH All of Us 研究计划数据库中的临床验证流程,并观察到了相似的药物治疗效果。与现有方法相比,本研究的优势在于:
参考资料
Wu, P., Feng, Q., Kerchberger, V.E. et al. Integrating gene expression and clinical data to identify drug repurposing candidates for hyperlipidemia and hypertension. Nat Commun 13, 46 (2022).
https://doi.org/10.1038/s41467-021-27751-1
代码
https://github.com/hakyimlab/MetaXcan
https://github.com/pwatrick/DrugRepurposingToolKit