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导语

GUIDE ╲

免疫检查点基因(ICGs)在规避自我反应性方面发挥着关键作用，是开发癌症治疗方法的新靶点。然而，对于在泛癌水平上的ICGs的表达谱及其与患者对基于免疫检查点封锁(ICB)治疗的反应的相关性方面的全面分析仍然缺乏。

背景介绍

今天小编给大家推荐的一篇文章，基于RNA-seq数据研究ICGs表达模式与患者生存和ICB治疗反应的相关性。文章于2021年发表在《Briefings in Bioinformatics》杂志上，题目为：Expression profile of immune checkpoint genes and their roles in predicting immunotherapy response.

数据介绍

GEO：GSE75688和GSE72056（单细胞数据集）

TCGA：泛癌基因表达数据

NCBI SRA：SRP070710、SRP150548、SRP094781、SRP011540和ERP107734（接受ICB治疗的患者数据集）

结果解析

01

肿瘤细胞和免疫细胞中ICGs的表达模式

t-SNE和PCA分析结果显示，68个ICGs的表达谱可以区分肿瘤细胞和免疫细胞，功能相反的免疫细胞（免疫抑制或激活）被分为不同的类(图1A)。根据68个ICGs的表达模式分为肿瘤细胞显性(TC-ICGs)、免疫细胞显性(IC-ICGs)和肿瘤和免疫细胞平衡(TIC-ICGs)(图1B)。例如，PVR和CD276是主要在肿瘤细胞中表达的重要免疫受体，被归类为TC-ICGs(图1C)，而PD-L1(TIC-ICGs)，一种免疫调节因子，在肿瘤细胞和免疫细胞中都有表达。ICGs的表达模式显示了FANTOM5和scRNA-seq数据之间的一致性(图1D)，这表明用于分类ICGs的标准是合理的。

图1

02

ICGs的表达谱及其与TCGA癌症临床结果的相关性

作者研究了来自TCGA的33种癌症的9744个肿瘤样本中ICGs的表达谱，发现每个ICG在不同的癌症类型之间都有一致的趋势(图2A)。在大多数癌症中，肿瘤样本和正常样本中ICGs的表达水平存在显著差异(图2B)，然而，在TCGA癌症队列中，ICGs的平均表达量有相似的趋势，在大多数癌症中，IC-ICGs的表达水平显著低于TC-ICGs(图2C)。通过使用单因素cox回归的HR，探讨了ICGs表达(TC-ICGs和IC-ICGs)与TCGA患者无进展生存期(PFS)之间的关系(图2D)。

图2

作者发现DE-ICGs具有很强的癌症特异性特征(图3A)。此外还观察到来自配体-受体对的ICGs在不同的癌症中显示出相似的DE谱(图3B)。在超过50%的癌症中，大多数配体的表达水平与其受体呈显著正相关(图3C）。

图3

03

ICGs的上调与较高的免疫浸润和良好的预后呈正相关

作者探讨了ICGs的表达水平和DE谱与癌症中浸润性淋巴细胞的丰度之间的关系。采用TIMER研究了六种免疫细胞(B cells、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)的丰度。LUSC、KICH和结肠腺癌(COAD)正常组织的淋巴细胞浸润水平高于病灶(图4A)，而KIRC、HNSC和KIRP则有相反的现象(图4A)。各免疫细胞的浸润水平均有相似的浸润趋势(图4B)。作者注意到ICGs与TIMER标记没有重叠，这表示ICGs上调与TIMER预测的浸润淋巴细胞高水平的正相关不是标记基因重叠引起的偏倚(图4C)。作者发现，肿瘤中浸润性淋巴细胞水平越高，BRCA、KIRC和LUAD患者预后较好(图4E)。

图4

接下来使用ICG评分来重新定义肿瘤的免疫状态。ICG评分大于CT中位数的肿瘤样本被认为具有高免疫活性。其他肿瘤样本被认为具有低免疫活性，并在TCGA癌症中评估这些评分的分布(图5A)。值得注意的是，ICG评分在22种TCGA癌症中作为一个有价值且独立的预后预测指标，高ICG评分可预测良好的PFS和OS(图5B)，特别是BRCA、KIRC、LIHC、LUAD和THCA(图5C和D)。

这些结果表明，ICG评分可作为研究癌症免疫活性的良好标志物，并作为患者生存的良好预后指标，提示其在免疫治疗中的潜在作用

图5

04

基于ICG表达模型预测患者对CTLA-4和PD-1阻断免疫治疗的反应

作者通过使用排序算法评估特征的重要性，量化了TCGA 33种癌症中9个IPs(ICG细胞、CD4+t细胞、CD8+t细胞、树突状t细胞、巨噬状细胞、中性粒细胞、TIL、TMB和CTL)的ICG特征的差异(图6A)。最后，选取5个特征建立logistic 回归模型(ICGe)来预测患者对ICB免疫治疗的反应。们通过预测胃癌和黑色素瘤患者对ICB治疗的反应来评估ICGe模型的性能。ICGe在来自5个独立研究的6个ICB数据集的场景下实现了从0.64到0.82的AUC(图6B)，ICGe模型的整体性能比其他预测方法更准确(图6C)。

图6

小编总结

在本文中，作者将关注点放在ICGs上，描述ICGs在肿瘤和免疫细胞上的表达模式，发现ICGs的表达水平与肿瘤中的免疫细胞浸润呈正相关，通过构建ICGe模型。使用ICGs表达来预测对ICB的反应。