几项泛癌的关于突变与环境暴露和病原体分析汇总

导语

GUIDE

今天为大家介绍2013年Nature 、Nature Genetics和Nature Communications发布的几项突变与环境暴露和病原体关系的研究。

背景介绍

年龄、吸烟、病毒和辐射增加了遗传和自发突变的负荷，这些突变影响着癌症的开始和发展，在癌症基因组上留下了它们的标记。

01

12种主要癌症突变景观和意义

Mutational landscape and significance across 12 major cancer types[1]

突变频率定义为每Mb具有足够覆盖范围的序列的体细胞突变数，该工作计算了3281个肿瘤的突变频率。图1a显示了12种癌症类型的突变频率分布。

比较12种癌症类型的突变谱(图1b)显示，肺肿瘤(LUSC和LUAD)中C→A转位的比例更高。这种突变是暴露在吸烟中的典型特征。还研究了12种癌症类型的突变序列背景(定义为每个突变位点从- 2到+2的4个侧翼位置的核苷酸比例)。在6种转换和颠换类型中，其中4种(C→A、A→T、A→G、A→C)的侧翼序列背景相关性非常高，表明背景的差异很小。

在侧翼背景中，C→T转换和C→G转换的差异最大。例如，对于后者，BLCA、BRCA和HNSC具有类似的突变背景。突变位点上游1 bp的T核苷酸频率显著高于其他类型癌症。GBM、AML、COAD/READ和UCEC在C→T转移中具有类似的突变背景。突变位点下游G核苷酸1碱基的比例分别为67%、59%、65%和63%。这些数字远远高于在其他地方观察到的。

02

人类癌症突变过程的特征

Signatures of mutational processes in human cancer[2]

从癌症基因组中提取的体细胞突变目录具有已被操作的突变过程的特征。该工作分析了7,042种癌症中的4,938,362个突变，并提取了20多个不同的突变特征。

在96种可能的替代突变中，只有一种或两种特征显著的特征，表明突变类型和序列背景具有显著的特异性(特征10)。相比之下，其他展现出或多或少地所有96个突变的相同代表（特征3）。主要特征为C>T(特征名1A/B, 6, 7, 11, 15, 19)，C>A (4, 8, 18)，T>C(5, 12, 16, 21)和T>G突变(9,17)，其他特征为突变类的独特组合(2,13,14)。

特征1A和1B在30个癌症分类中的25个中观察到（图2）。

03

APOBEC胞苷脱氨酶的突变模式在人类癌症中广泛存在

An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern is widespread in human cancers[3]

该分析表明， APOBEC介导的突变形成在整个癌症基因组中是普遍存在的，并与APOBEC mRNA水平相关。全基因组和外显子组数据集中的突变簇符合APOBEC突变模式指示的严格标准。将这些标准应用于14种癌症类型(主要来自TCGA)的2680个外显体中的954,247个突变，结果显示APOBEC突变模式在膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈部和肺癌中显著存在，在一些样本中达到所有突变的68%。

事实上，在许多外泌体中都明显存在着APOBEC突变模式，这表明APOBEC酶可能是这些样品中突变的主要来源（图3a）

该工作的研究和之前的分析表明APOBEC3B的转录水平影响APOBEC介导的突变形成。高的APOBEC3B的转录水平是如何建立的尚不清楚。在增加APOBEC蛋白数量的因素中，存在病毒和这些酶限制的逆转录转座元件。这些因素可以通过一个复杂的先天免疫信号网络刺激APOBEC的表达，包括Toll-like受体、干扰素、白细胞介素，甚至是致癌过程中的“常见嫌疑犯”p53蛋白。几种病毒的感染以及逆转录与癌变有关，然而，这种联系的机制还很不清楚。APOBEC介导的突变与病毒感染之间的潜在关系很有吸引力，因为宫颈癌和头颈部癌症与人乳头瘤病毒(HPV)感染高度相关，APOBEC介导的突变表现出强烈的富集。

04

APOE3B在多种人类癌症中突变证据

Evidence for APOEC3B mutagenesis in multiple human cancers[4]

酶催化的DNA胞嘧啶-尿嘧啶脱氨基作用对适应性和先天免疫反应都很重要。B淋巴细胞使用激活诱导的脱氨酶(AID)通过在表达的免疫球蛋白基因的可变区域造成尿嘧啶损伤来产生抗体多样性，最终加工成所有六种碱基替代突变(体细胞超突变)。AID还在抗体基因开关区域造成尿嘧啶损伤，导致DNA断裂，并将表达和经常突变的可变区域并列在一个新的恒定区域。

对每种肿瘤类型中APOEC3B表达最高50%的所有胞嘧啶突变数据的序列特征进行了全局分析(选择这种表达cutoff是为了最小化不相关突变机制的影响)。这些突变数据首先被编译，并对具有相似胞嘧啶突变特征的肿瘤进行层次聚类分析（图4a）。接下来，将每个复合突变分布分离到16个单独的局部三核苷酸上，以进一步解决可能影响每一种癌症的细胞聚焦突变机制。膀胱癌、宫颈癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、头颈癌和乳腺癌对TCN突变特征(N为任意碱基)都有很强的偏置，在四种可能中对TCA的偏置最强(图4b)。在两种肺癌中，其他突变的背景也很明显，可能与烟草致癌物或其他突变机制有关。

05

分析癌症基因组中病毒序列

The landscape of viral expression and host gene fusion and adaptation in human cancer[5]

该工作使用两种互补的方法来检测和量化肿瘤中已知和新病毒的表达（图5a）。识别了178例伴有FVR(病毒表达)> p.p.m.的肿瘤，但发现大多数阳性病例具有相当高的水平。可以预期，在CESC和LIHC中，病毒阳性肿瘤的比例最高，其次是头颈部鳞状细胞癌（图5b）。已知的肿瘤病毒HPV和HBV构成绝大多数强信号>10 p.p.m.(图5 c)。

HPV的总体发病率与目前了解的相关知识密切一致：CESC显示96.6%与HPV有关，与最近的大型调查类似(图6a)。在该研究中，除了匹配的预期的HBV的正常肝脏样本，只有2/404个正常组织对照检测为阳性，均为乳头瘤病毒(图6a)：一个乳房活检水平较低(3.1p.p.m.)的疣病毒、HPV2，早期和晚期基因表达说明病毒粒子的活性产生，一个正常的携带HPV18的肾脏样本中，病毒基因表达与COAD/READ中HPV相似，这与生产病毒感染一致，但也有证据表明宿主-病毒融合（图6b）。

小编总结

患者年龄、吸烟史、病毒感染和辐射等都能够增加遗传和自发突变的负荷，这些突变影响着癌症的开始和发展。所以分析以上因素与患者突变之间的关系十分重要。

引用：

[1] Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C, Xie M, Zhang Q, McMichael JF, Wyczalkowski MA, Leiserson MDM, Miller CA, Welch JS, Walter MJ, Wendl MC, Ley TJ, Wilson RK, Raphael BJ, Ding L. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013 Oct 17;502(7471):333-339. doi: 10.1038/nature12634. PMID: 24132290; PMCID: PMC3927368.

[2] Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, Bignell GR, Bolli N, Borg A, Børresen-Dale AL, Boyault S, Burkhardt B, Butler AP, Caldas C, Davies HR, Desmedt C, Eils R, Eyfjörd JE, Foekens JA, Greaves M, Hosoda F, Hutter B, Ilicic T, Imbeaud S, Imielinski M, Jäger N, Jones DT, Jones D, Knappskog S, Kool M, Lakhani SR, López-Otín C, Martin S, Munshi NC, Nakamura H, Northcott PA, Pajic M, Papaemmanuil E, Paradiso A, Pearson JV, Puente XS, Raine K, Ramakrishna M, Richardson AL, Richter J, Rosenstiel P, Schlesner M, Schumacher TN, Span PN, Teague JW, Totoki Y, Tutt AN, Valdés-Mas R, van Buuren MM, van 't Veer L, Vincent-Salomon A, Waddell N, Yates LR; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; ICGC Breast Cancer Consortium; ICGC MMML-Seq Consortium; ICGC PedBrain, Zucman-Rossi J, Futreal PA, McDermott U, Lichter P, Meyerson M, Grimmond SM, Siebert R, Campo E, Shibata T, Pfister SM, Campbell PJ, Stratton MR. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21. doi: 10.1038/nature12477. Epub 2013 Aug 14. Erratum in: Nature. 2013 Oct 10;502(7470):258. Imielinsk, Marcin [corrected to Imielinski, Marcin]. PMID: 23945592; PMCID: PMC3776390.

[3] Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, Kiezun A, Kryukov GV, Carter SL, Saksena G, Harris S, Shah RR, Resnick MA, Getz G, Gordenin DA. An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern is widespread in human cancers. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):970-6. doi: 10.1038/ng.2702. Epub 2013 Jul 14. PMID: 23852170; PMCID: PMC3789062.

[4] Burns MB, Temiz NA, Harris RS. Evidence for APOBEC3B mutagenesis in multiple human cancers. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):977-83. doi: 10.1038/ng.2701. Epub 2013 Jul 14. PMID: 23852168; PMCID: PMC3902892.

[5] Tang KW, Alaei-Mahabadi B, Samuelsson T, Lindh M, Larsson E. The landscape of viral expression and host gene fusion and adaptation in human cancer. Nat Commun. 2013;4:2513. doi: 10.1038/ncomms3513. PMID: 24085110; PMCID: PMC3806554.