结直肠癌衍生的小细胞外囊泡通过上调肿瘤相关巨噬细胞PD-L1表达促进肿瘤免疫逃逸

结直肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症之一。其发生和进展不仅受基因和表观遗传调控，而且与肿瘤微环境特别是肿瘤免疫微环境密切相关。免疫检查点阻断（ICB）因其在治疗恶性实体瘤（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）方面的良好疗效而备受关注。ICB疗法也被批准用于治疗具有DNA错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H分子特征的CRC患者。然而，dMMR/MSI-H CRC亚组仅占CRC患者的15 %，大多数CRC患者并未从ICB治疗中获益。因此，研究CRC与免疫系统的相互作用，进而调节肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，可能为CRC的免疫治疗提供一种有效的策略。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是CRC肿瘤微环境（TME）中最丰富的细胞类型之一。本文报道了PD-L1水平在CRC细胞中非常低，但在TAM中非常丰富，并且确定了一个特定的PD-L1+ CD206+巨噬细胞亚群，该亚群由肿瘤细胞诱导并与愈后不良有关。

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其机制是CRC细胞可分泌小细胞外囊泡（sEV），诱导巨噬细胞M2样极化和PD-L1表达，导致TME中PD-L1+ CD206+巨噬细胞丰度增加和T细胞活性降低。sEV衍生的miR-21-5p和miR-200a被确定为介导CRC对巨噬细胞的调节作用的关键信号分子。进一步的研究表明，CRC衍生的miR-21-5p和miR-200a通过调节PTEN/AKT和SCOS1/STAT1途径协同诱导巨噬细胞M2样极化和PD-L1表达，导致CD8+T细胞活性降低和肿瘤生长增加。抑制结直肠癌特异性sEV-miRNA的分泌和靶向TAM中的PD-L1可能会成为结直肠癌治疗的新方法，也可能会是结直肠癌抗PD-L1治疗的增敏方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202102620