予路乾行携手瑞初医药，用动力学+AI破解"不可成药"靶点的路径与成果
没有结晶结构，如何分析机理，进行针对性的分子设计？
结合界面不稳定，如何进行药物设计？
……
以上是新药研发企业目前难解的两个典型问题。
正因为类似种种问题的存在，85%的疾病靶点被认为是“不可成药（undruggable）”靶点，针对复杂疾病的药物研发面临着巨大的障碍。
今天分享一个真实的案例，涉及一款神经退行性疾病药物研发管线，展示分子动力学与AI共同破局“不可成药”靶点的技术路径与实际转化成果。
一、“不可成药”靶点，难在哪里？
据估计，人体中85%的蛋白是“不可成药”靶点。
所有团队都渴望攻克它们，但它们难以攻克是有原因的——一些蛋白难以解析和观察到；另外，一些蛋白即使能够结晶解析，传统的电镜、核磁共振等方法也只能观察到它们的静态结构。
图：传统方法仅能得到蛋白静态图像，限制了对于真实状态下运动行为的理解
但实际上，靶点蛋白在自然状态下有其动态行为，静态图像解析会丢失较多信息，使人无法了解它们的真实动态机理，这给后续针对性设计药物分子带来了极大的困难和挑战。
本案例涉及的不可成药靶点，是神经退行性疾病相关信号通路中的一种重要靶点蛋白（本文中以X代称）。目前针对这个靶点的药物分子鲜有报道，唯一一篇报道活性分子的文献于早年发表在全球知名顶级期刊上。文章中，课题组通过实验，高通量筛选数十万个实体药物分子，得到个别具有活性的化合物。另外，目前尚无针对该靶点的上市成药，是真正意义上的First-in-class药物管线。
图：本案例中的靶点X在体内易与下游蛋白形成稳定结合界面，我们提出的药物分子机制是通过让二者解离来实现药效
这个靶点存在两个研发的难点。
第一，靶点构象不稳定。X靶点容易与上游靶点（本文中以X2代称）结合，一旦结合，就会阻碍疾病相关信号通路。因此，药物设计需要在二者的结合界面上入手，将这个二聚体拆散。然而众所周知，结合界面是不稳定的，两边蛋白质的构象都会发生变化，在结合界面进行药物设计是新药研发界的一大难题。
第二，作用机理不明，只有经验性结果。目前报道的阳性化合物是通过实验得到，并且阳性化合物与靶点结合的晶体结构并未被解析出来，相当于只知其果，不知其因，只能就机理进行倒推的猜测，这就增加了药物设计和迭代优化的难度。
这两点，成为破解“不可成药”靶点X药物分子设计难题的关键瓶颈。
二、动力学+AI的破局路径
分子动力学+AI算法模型，可以动态解析分子机制，让生物大分子“动起来”，得到比静态图像更多的信息。
直观来说，这种技术让药物发现从“静态照片”时代，走向“分子电影”（molecular movie）时代（Sanjiv Patel语，时任Relay Therapeutics CEO）。
图：分子动力学+AI算法可还原二者具有稳定的结合界面
针对上面提到的第一个难点，靶点构象不稳定、结合界面设计难，分子动力学+AI通过自由能技术、增强采样算法计算、多尺度动力学等方法，还原出基于真实物理的靶点动态构象机制，并通过一系列指标确定靶点在构象变化过程中的稳定构象态。
还原出靶点的稳定构象态之后，进一步进行药物结合位点与结合模式的探索，并从热力学+动力学多角度全面评估药效，有效提高药物发现成功率。
图：引入有效化合物分子，成功解离二聚体，获得不可成药靶点突破性成果（注：由于项目保密原因，相关分子在动图中被隐去，仅展示靶点蛋白解离过程）
这也就破解了上文提到的第二大痛点，“作用机理不明，只有经验性结果，只能从结果倒推”这一问题了。运用分子动力学+AI方法，可以顺研发流正向行进，通过大规模运算模拟，提高先导化合物成功率，大幅降低后续试错成本，减轻实验环节负担，将药物发现及临床前研究阶段工作缩短至一年内。
图：运用分子动力学与AI算法进行新药研发的工作流程
三、成果验证
分子动力学+AI破局难成药的路径得到了动物实验结果的验证。
基于上述的破局路径，本案例中的团队将文章推测的结合位点与阳性化合物进行对接和分子动力学模拟，发现文章推测的药物分子结合位点不合理——动力学显示在该位点，药物分子结合不稳定。
利用分子动力学+AI算法，通过解析靶点分子机制，经过一段时间的研究后，附近的一个位点被发现更为合理，在其上结合，药物分子结合稳定。
图：其中1款的细胞活性测试结果与文献提供的活性化合物结果相当
随后虚拟筛选评估了上千万个生物活性分子结构，在1个月内6款先导化合物被确定，其中1款的细胞活性测试结果，明显优于文献提供的活性化合物结果，目前已通过动物实验，现分子动力学+AI团队正与合作方共同申报专利中。
文中案例的里程碑由予路乾行和瑞初医药携手完成。
关于予路乾行
予路乾行是一家以分子模拟、量子力学及人工智能为核心技术，通过模拟运算赋能新药研发的交叉学科技术驱动型生物医药公司。
2021年，予路乾行结合自主创新的AI技术，结合高精度分子动力学模拟核心算法，建立了国际领先的新一代人工智能药物研发平台。该AI研发平台主要针对未解析靶点与高柔性靶点进行高精度结构解析及生理动态过程还原模拟，从而实现难成药靶点的新药研发。公司于成立伊始即获评苏州市工业园区科技领军项目企业。目前公司与多家国内外生物医药企业合作推进数个新药研发管线，并在多个针对难成药靶点的新药研发方向取得突破性成果。欢迎关注与交流探讨。
关于瑞初医药
瑞初医药是一家专注于研发First-in-class的生物制药公司。由30年美中工业界新药研发管理以及多年前沿科学技术积累的团队联合创办。公司聚焦全新的科学技术，致力于多种重大退行性疾病的治疗。
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