θ - γ耦合作为脑机接口调节慢性脑卒中运动恢复的皮质生物标志物

患有上肢运动障碍的慢性中风患者的治疗方案一直以来是科学家研究的重点话题。到目前为止，有迷走神经刺激和脑机接口疗法的治疗方案。虽然迷走神经刺激的机制已经被很好地定义，但脑机接口驱动的运动康复的潜在机制在很大程度上是未知的。鉴于跨频率耦合与学习和记忆中涉及的各种高阶功能有关，假设这种特定于节奏的机制与脑机接口影响的功能改善有关。

本研究调查了脑机接口治疗诱导的慢性中风患者的运动改善是否与相位幅值耦合(PAC)的改变有关。发现了双侧运动区θ - γ耦合增强，并在脑机接口治疗过程中显示出显著相关性，脑机接口治疗对慢性脑卒中患者功能的显著改善与双半球运动区域的θ - γ耦合增强密切相关。

这些发现强调了PAC增强在促进运动改善方面的重要作用，这可能是慢性中风患者使用BCI疗法进行运动学习的关键潜在机制。

1 方法

受试人员：17例慢性脑卒中上肢偏瘫患者完成了BCI治疗12周的全部疗程。患者人口统计数据见表1(见“结果”部分)。运动功能结果主要通过上肢Fugl-Meyer (UEFM)评估进行评估，该评估已在中风患者人群中得到验证，具有较高的可靠性。采用手臂运动能力测试(AMAT)、肌力指数(MI)、手腕和肘部的修正阿什沃思量表(MAS)和握力测量二次运动功能结果。

BCI系统设计：

BCI系统和干预协议系统由机械手矫形器、脑电图放大器和带有六个活性电极的无线脑电图帽组成(图1A，顶部)。一个触摸屏平板电脑通过蓝牙连接到脑电图耳机，记录来自大脑的信号。本地Wi-Fi网络支持平板电脑和矫形器之间的通信。该药片指导患者完成BCI任务，并将光谱功率变化转化为矫形器控制，在3个手指的捏握下打开和关闭它。对于BCI任务，患者被指示打开矫形器与受影响的手的运动图像或保持关闭的矫形器安静休息。矫形器的打开和关闭响应患者特定控制信号的功率变化。可以部分移动受影响手臂的受试者被指导允许通过矫形装置进行被动运动。

干预协议

BCI干预时间表如图1A(底部)所示。首先测试患者的纳入和排除标准以及执行BCI任务的能力。排除标准包括严重失语、上肢关节挛缩、单侧忽视或无法产生一致的BCI控制信号。在治疗实施前的脑电图筛查期间，指导患者进行一系列休息和运动想象试验。选择与静息与电机试验差值最对应的具有频谱功率调制的1 Hz宽度频段作为BCI装置控制信号。选定的控制信号始终在mu (8-12 Hz)或beta (13-29 Hz)标准频带内，并在BCI治疗过程中保持一致。在两次脑电图筛查中识别特征频率一致的患者被纳入研究。患者被指导使用该设备每天1小时，每周5天，共12周。每个患者的BCI表现数据见补充表1。临床医生每4周评估一次运动功能。经过12周的BCI治疗后，患者进行了最后的治疗后运动评估。

图1.实验设计与脑电图处理。(A) BCI干预方案：(顶部)BCI系统设计和(底部)干预时间线。(B)计算PAC的数据处理示意图。原始EEG信号在低(θ，α或β)频率范围(右)和高(高)频率范围(左)进行带通滤波。然后，利用希尔伯特变换得到各信号的复解析形式。分别从低频和高频信号中提取相位(解析信号的角度)和功率(解析信号的幅值)信息。然后用MVL算法量化相位和振幅之间的耦合，得到调制指标值。

一个BCI疗程需要1小时完成，包括一个校准期和5个BCI疗程。为了保证数据质量和检测BCI任务期间的运动想象活动，实施了治疗前校准。校准过程中，患者安静休息，然后完成一系列任务块和休息试验。在任务组块中，病人被指示想象移动他们受影响的手。校正过程中矫形器没有移动。校准后，患者开始BCI治疗运行。每次试验包括30次运动想象试验和30次休息试验。试验顺序是随机的，在每个8秒的试验之间包含3秒的“烦躁”周期。“坐立不安”期鼓励患者眨眼或进行身体调整。在完成BCI治疗运行后，系统暂停让患者休息，然后继续他们的治疗。任务前校准会话的静息状态脑电图数据被保存到远程服务器以便进一步分析。

脑电图记录与处理

EEG是通过安装在脑电图耳机上的六个无线干电极(F3， F4， C3， C4， P3和P4)记录的。脑电图以300赫兹采样，在额头上放置接地电极。电极阻抗保持在10 kΩ以下。原始脑电图数据在MATLAB环境中进行预处理。在治疗前校准休息期间收集的脑电图数据用于BCI治疗运行的四个阶段的分析。这些阶段分别是BCI前(开始治疗前)、早期的BCI后(第4周)、后期的BCI后(第8周)和最后的BCI后(第12周)。静息状态脑电图数据均为5分钟。对于每种情况，连续脑电图记录使用有限脉冲响应(FIR)滤波器在1到100 Hz之间进行带通滤波。为了去除环境噪声，采用了60hz的陷波滤波器。EEG被筛选为极值，以及罕见和非定型的人工制品。为了进一步的伪影衰减，应用了Infomax独立成分分析从数据中删除了反映眨眼、侧眼运动、肌肉相关和心脏人工制品的独立成分。脑电图数据均为平均重引用。频带定义如下：θ， 4-7 Hz；α，8 - 12赫兹；β，13赫兹；γ，65 - 100赫兹。

功率谱密度

功率谱密度(PSD)是用Welch的方法计算的每种条件输入信号被分割成50%重叠段，每段持续时间为2 s。每个段都有一个与该段相同长度的汉明窗口。对加窗后的数据进行快速傅里叶变换。对每个加窗段的周期图取平均值，形成1到100 Hz的频谱估计。然后对不同频段和参与者的PSD值进行平均。将BCI运行后的平均数据与BCI运行前的基线进行对比。高γ波段通常被定义为超过60 Hz的皮层振荡。

另外还进行了时频分析，以支持使用头皮脑电图可以检测到高γ振荡的想法。该分析允许可视化静息高γ皮质振荡及其通过BCI干预的潜在调节。使用FIR带通滤波器从65到100 Hz对脑电图进行离线滤波。数据被划分为5个时代。利用通道时频选项计算Morlet小波卷积。在65到100hz之间计算了35个线性间隔频率。对于每个患者，每一种疾病的所有时期的时间-频率数据均为平均值。

相位振幅耦合(PAC)

为了计算PAC，首先对原始信号在感兴趣的频段进行带通滤波(图1B)。然后应用希尔伯特变换得到复值解析信号。分别从滤波后的低频和高频解析信号中提取低频相位和高频幅值。使用平均矢量长度(MVL)方法对低频相位和高频振幅之间的耦合进行量化。69 PAC值在θ / α / β频段(4 - 7，8 - 12或13-29 Hz)的相位和高γ频段(65-100 Hz)的振幅之间计算。比较两种条件下的θ、α和β - γ PACs。MVL方法可以估计高频功率是否随低频相位(即PAC)发生系统波动。

为了排除滤波对PAC结果的可能影响，本研究使用邻近电极进行了额外的分析，以生成较低和较高频率的信号来计算PAC。邻近的中心(C3和C4)和正面(F3和F4)电极分别用于交叉电极θ / α -高γ和β -高γPAC计算。在每个波谷周围提取1 s的时间窗口。对这些短周期进行了时频分解。

将电极定位到皮质表面，进行PAC

为了在空间上表征这种影响，本研究估计了运动恢复期间相对于BCI前基线有统计学意义的theta-gamma PAC增加的皮层来源。在MNI脑模板(colin27图谱)的皮层表面使用Open-MEEG边界元方法86计算正向模型。利用预处理后的脑电图数据估计噪声协方差矩阵。采用加权最小范数电流估计脑电图源的约束逆模型计算皮层源激活，并映射到由15002个基本电流偶极子组成的分布式源模型。利用MVL方法在源上计算θ - γ PAC。然后对PAC源空间进行体素非参数排列检验。

统计分析

在重复测量方差分析中检验平均PAC值的差异，该方差分析包含受试者内部因素。阶段(主要因素包括四个水平：BCI前、早期、后期和BCI后-见“脑电图记录和处理”部分)×电极(F3、F4、C3、C4、P3和P4)。在显著的相互作用阶段×电极的情况下，表明PAC作为电极函数的条件之间的总体差异，本研究对每个电极分别运行anova。然后计划对比用于检验先验假设和分解BCI干预的显著效果。重复测量方差分析也评估了BCI治疗过程中PSD值和运动评估分数的变化。所有统计检验均为两尾，显著性水平为0.05，p值采用Bonferroni校正进行调整。

对于θ - γ PAC源，在两种条件之间没有差异的零假设下，每个受试者的空间中的每个点在条件之间随机排列(最终的后BCI与前BCI)，并使用所得数据计算PAC的排列t统计量时空图。88 - 90重复该排列过程1000次，使用蒙特卡罗随机抽样，使本研究能够估计每个体素上t统计量的经验分布。从而将原始数据转换为p值统计图。最后，为了控制所有体素之间的多次比较，使用Bonferroni校正来调整p值。P≤0.05的显著值保留，P≤0.05的显著值保留。

在BCI治疗期间进行PAC值之间的相关性分析，以测试时间序列数据之间的同步性。本研究使用非参数斯皮尔曼秩相关来避免强加一个假设变量之间线性关系的模型。同时计算运动评估分数与电生理结果之间的相关性。显著性阈值设置为P≤0.05。值得注意的是，对统计上显著的脑电图效应进行了相关性评估(C3和C4电极的PAC - γ增加；BCI处理后F3和F4电极的β - γ PAC降低)。对显示显著影响的电极的PAC值进行平均，为每个电极、受试者和条件创建一个值。计算PAC和运动评分相对于Pre-BCI基线的差异，并通过比较BCI治疗过程中四个阶段PAC和运动评分的变化计算相关系数。

2 结果

运动康复

经过12周的对侧对照BCI治疗后，所有慢性卒中患者的UEFM评分均有所增加，这是一种主要的运动预后评估工具。患者的UEFM平均增加了8.03分(表1)。图2A显示了BCI治疗的四个阶段(BCI前、早期、后期和BCI后)的平均初级和次级运动评估分数。运动评分采用单因素方差分析(1)-(4)检验(见“统计分析”部分)。

图2.运动评估平均分和PAC值。(A)运动评估评分从基线到BCI干预12周的纵向变化。每个运动评估工具表示为一个单独的图表。y轴，电机分数；x轴，BCI治疗的阶段。UEFM，上肢Fugl-Meyer；手臂运动能力测验；MAS，改良的阿什沃思量表。(B-D)在BCI治疗过程中，分别为-、α和- γ PAC值。从基线到BCI干预12周，每个电极的PAC值(平均值+ SEM)。轴，PAC价值；x轴，BCI治疗的阶段。患者被描绘成17种不同的颜色。显著性水平基于方差分析的两两比较(N = 17；Bonferroni纠正)。*、**和***符号：Pre-BCI与早期、后期或最终的Post-BCI对比，P≤0.05、0.01和0.001；#和###符号：早期与晚期或早期与最终BCI对比的P≤0.05和0.001；&&符号：后期与最终BCI对比P≤0.01；MI，调制指数；BCI前：在开始治疗之前；早期BCI后，第4周；BCI后，第8周；BCI后，第12周。

UEFM：阶段的主要影响被证明是显著的，F(3，48) = 38.11， P<0.001，表明UEFM评分在BCI治疗运行的不同阶段发生了变化。第一个Helmert对比比较了BCI前与BCI后跑步期间的运动评分，揭示了每种对比的显著差异(Pre-BCI与早期、后期或最终的BCI后相比，P分别为0.002、0.009和0.000003)。第二个和第三个Helmert对比对比了BCI后的运行：早期与后期或最终后BCI，以及晚期与最终后BCI，分别显示了与最终后BCI对比的显著差异(早期与最终后BCI相比，后期与最终后BCI相比，P分别为0.0008和0.002)。

AMAT：分期的主要影响被证明是显著的，F(3，48) = 16.15， P<0.001，表明AMAT评分在BCI治疗运行的不同分期发生变化。第一个Helmert对比显示了BCI前与BCI后的显著差异(Pre-BCI与早期、后期或最终BCI后的差异，P分别为0.01、0.002和0.0001)。第二次Helmert对比显示BCI早期和最终有显著差异(P = 0.03)。第三次Helmert对比没有产生显著结果(后期对比BCI后的最终结果，P = 0.08)。运动指数：阶段的主要影响被证明是显著的，F(3，48) = 18.71， P<0.001，表明MI评分在BCI治疗运行的不同阶段发生了变化。第一个Helmert对比显示，Pre-BCI与Post-BCI之间存在显著差异(Pre-BCI与早期、后期或最终Post-BCI相比，P分别为0.007、0.002和0.0001)。第二和第三个Helmert对比不显著(早期对比晚期或最终BCI后，P分别为0.94和0.14；后期与最终BCI后，P = 0.08)。握力、肘部MAS、手腕MAS：阶段的主要影响不被证明是显著的，F(3，48)分别= 2.19、0.19和0.87，P= 0.12、0.90和0.46，不包括使用BCI治疗后这些运动评估分数的显著变化。

论文信息：

https://academic.oup.com/braincomms/article/4/3/fcac136/6591904

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