Nature子刊综述：脑功能网络在神经退行性疾病患者评估中作用

网络分析工具越来越多地应用于静息代谢活动(PET)或血氧依赖信号(功能MRI)的脑成像，以表征导致脑部疾病的异常神经环路。这种方法对神经退行性疾病的研究特别有价值，因为神经退行性疾病的特征是病理沿着离散的神经通路扩散。疾病特异性脑网络的识别和验证有助于定量评估通路随时间和治疗过程中的变化。网络异常通常可以在症状出现之前识别出来，甚至可以在临床前期用于跟踪疾病进展。同样，治疗可调节网络活动，因此可能在临床试验中作为疗效的标志物。最后，通过同时测量个体患者扫描图像中多个疾病网络的活动水平，可以实现早期鉴别诊断。虽然这些技术最初是为PET开发的，但在过去几年中，类似的方法也被引入了功能MRI，这是一种更容易获得的非侵入性成像模式。这一进展预计将扩大网络工具在大规模和多样化患者人群中的应用。

1. 1. 简介

神经退行性脑疾病是全球老年人(75岁)失能的主要原因之一。2019年，共有约5,700万人患痴呆，850万人患帕金森。这些疾病的患病率在过去三十年中显著上升。事实上，自1990年以来，痴呆(117%)和帕金森病(PD)的患病率大幅增加(74%)，导致医疗费用和社会负担增加，预计还将进一步增加。目前可供选择的治疗方案仅针对症状，但减缓或停止基础病理过程的疾病缓解疗法是药物开发的一个重要重点。准确的诊断对于神经退行性脑疾病新疗法的实验试验的成功是必要的。也就是说，仅基于临床原因对常见神经退行性疾病的诊断只有中等程度的准确性(70-80%)。虽然脑组织的组织病理学检查仍然是诊断的金标准，但在一些疾病中，详细了解所涉及的分子和解剖通路，以及使用体内生物标志物来支持可靠的早期诊断越来越重要。

在过去10年中，神经影像学研究已从映射局部效应过渡到开发神经活动的预测模型，这些模型可整合健康和疾病中分布在多个脑系统中的信息。基于主成分分析(PCA)的大脑活动的多变量模式分析是数据驱动的，可以在没有预先设定的感兴趣区域(如疾病与健康状态，或临床相似综合征中的疾病)的情况下区分一个类别和另一个类别。评估行为或测试表现的个体差异(包括健康个体或特定患者人群的认知功能)，并评估疾病和/或治疗随时间的影响(例如，在随机临床试验中比较接受活性药物治疗的患者与接受安慰剂的患者)。多种成像模式已被用于识别和评估脑功能网络模式:18F -氟脱氧葡萄糖(FDG) PET代谢显像;应用H2 15OPET、单光子发射CT (SPECT)或18F标记放射性示踪剂的早期动态PET进行局部脑血流灌注显像;无创MRI技术如静息态(rs)功能MRI (fMRI)，记录局部血氧水平依赖(BOLD)信号的波动，以及动脉自旋标记(ASL) MRI来绘制局部脑血流。大脑葡萄糖代谢和血流的功能神经影像图由于在正常状态和大多数病理状态下存在的神经血管耦联，通常可提供互补信息。也就是说，在某些疾病状态下，如缺血性卒中、创伤性脑损伤和胶质瘤，以及在特定的治疗条件下，这两种措施可以分离。例如，在PD患者中，左旋多巴用药可在与多巴胺感受性PD相关的运动网络区域诱导血流和葡萄糖代谢分离，从而导致明显的神经血管解耦联。尽管它们的方法学存在差异，但这些成像模式都已被用于前瞻性研究，用于疾病网络的定量评估。事实上，脑成像和网络定量的多变量方法的临床效用来自于这种方法，称为脑地形图评分。

本文就PD、阿尔茨海默病、路易体痴呆(DLB)和额颞叶痴呆(FTD)等神经退行性疾病的脑图像网络分析研究进展进行综述。我们重点关注检测和验证疾病特异性网络的技术，并考虑这些网络与基础病理过程和疾病相关基因型的关系。此外，我们讨论了一些研究的发现，这些研究使用图分析来描述在这些疾病中可能发生的内部网络组织的刻板变化。最后，我们讨论了脑网络分析在提高诊断准确性、预测功能衰退、追踪疾病进展和监测治疗效果方面的潜在临床应用。

1. 2. 功能脑网络映射
2. 2.1 多变量算法

单变量算法已被广泛用于定位脑功能的区域异常，但这些技术侧重于逐体素的比较，而没有明确考虑空间分布集群之间的关系。相比之下，多变量分析专门关注这些关系，并可用于识别成像数据中疾病相关变异的来源。基于FDG PET的代谢连通性研究已使用多变量分析，并使用各种方法从患者扫描数据中提取脑网络信息。重要的是，诸如PCA之类的方法能够表征与疾病状态密切相关的协方差地形，同时通过降维促进扫描数据的生物学解释。用于研究脑部疾病的最流行的基于PCA的算法之一是缩放子轮廓模型(SSM)。随后开发了一种基于监督PCA的相关方法，称为有序趋势分析(OrT，一种典型变量分析(CVA))，用于处理在疾病进展和治疗试验中发生的跨实验条件的个体内部网络变化。在任何一种方法中，衍生的网络都必须通过独立数据集(即未在模式识别阶段使用的扫描)中的前瞻性测试来验证。

1. 2.2 代谢PET和静息态MRI

脑影像研究的多模态数据整合可以提供网络功能的相关信息，尤其是在神经退行性疾病个体中。FDG PET评估的脑内局部葡萄糖代谢与局部突触活动耦联，但一些证据表明，在病理条件下，邻近小胶质细胞的炎症反应可导致葡萄糖利用信号增加。FDG PET产生了在几分钟内测量的脑代谢活动的放射自显影图像，而rs-fMRI以BOLD信号的形式记录了血氧的短暂血流动力学波动，该信号与神经元活动耦合。然而，由于rs-fMRI对发生在比FDG PET短得多的时间窗内的事件敏感，因此rs-fMRI和FDG PET可能提取出不同的、但可能互补的区域关系。

1. 2.3 图理论网络评估

诸如PCA和ICA等多变量方法提供了关于组成功能拓扑的特定区域元素(或“节点”)以及它们对总体网络活动的相对贡献的重要信息。也就是说，定义网络内部结构的区域到区域的连接(或“边”)同样重要，特别是在神经退行性疾病的功能适应研究中。图论是数学的一个离散分支，它通过描述形成疾病网络的特定区域和连接，为描述功能结构的变化提供了一种有价值的方法。节点可以以各种方式定义，从个体体素或集群到基于标准化细胞架构图谱的解剖学定义的感兴趣区域。节点之间的连接通常由距离度量来定义，其中最常用的是相关性和偏相关性。基于图论的计算算法也被用于在整个网络空间内隔离连通区域的小群落(称为模块或子图)。对于经过验证的疾病网络整体或关键子图，我们可以通过严格计算相关图指标来评估不同人群、不同时间点和不同治疗条件下的连接模式。

图中的连接性可以在局部或全局级别上进行研究。在局部级别上，最简单的连接度量是节点度中心性，它由单个节点与其他节点的连接数量决定。相比之下，全局指标可用于描述网络作为一个整体的连接模式，从而影响图中的信息流动。在这方面，可以利用特征路径长度、聚类系数、小世界性、模块化和同配性等网络属性来识别与疾病状态和治疗条件相关的全网络连接模式。事实上，在模块水平，这些指标可能有助于区分疾病网络内的适应性连接变化和病理性连接变化。

1. 3. 运动相关的神经退行性变
2. 3.1 帕金森和相关疾病

PD的病理学特征是脑内路易体形成和α-突触核蛋白聚集物沉积，始于下部脑干和嗅觉系统，扩散至中脑，并累及黑质致密部，最终导致新皮质区域的神经变性。帕金森病的临床特征往往与这些病理改变的进展和功能网络活动的改变相关。例如，黑质内多巴胺能神经元的丧失会导致一系列皮质-基底神经节-丘脑-皮质运动回路的失调，从而导致该疾病的主要症状——运动迟缓、强直和震颤。虽然PD的临床进展通常与上述病理变化的固定顺序平行，但也有例外，例如在运动症状出现之前出现微妙的认知变化。涉及单胺能和胆碱能核的脑干和基底前脑神经递质通路功能障碍可能在病程早期出现，早于α-突触核蛋白在大脑皮质沉积。无论如何，大多数PD患者在病程中会出现可测量的认知缺陷。事实上，PD的运动和认知临床表现均与特征性脑网络相关，神经变性的局灶性区域通过该网络以疾病特异性的方式影响下游区域的功能。

1. 3.1.1 帕金森病运动网络

使用FDG PET和SSM-PCA确定的PD相关模式(PDRP)已在全球超过12个患者和健康个体队列中被广泛验证。PDRP最初在北美人群中发现，随后在欧洲、亚洲和美国的PD患者独立队列中进行了重复。PDRP的特征是壳核、苍白球、丘脑、脑桥和小脑的葡萄糖代谢增加，而运动前区和后顶叶的葡萄糖代谢相对减少。PD患者的这一模式表达水平与运动迟缓和强直的严重程度一致相关，并反映了皮质纹状体-苍白球-丘脑-皮质运动环路的变化。帕金森震颤还涉及其他环路，这与代表小脑-丘脑-皮质运动环路的另一个网络的表达增加相关。在不同的研究中心，使用不同断层扫描的独立患者人群中发现的PDRP图谱非常相似，尽管仪器和扫描程序有差异，并且它们各自的表达水平在个体患者水平上密切相关。虽然PDRP最初是在已开始每日接受多巴胺能药物治疗的轻至中度PD患者中发现，但在未接受药物治疗的患者中也发现了相同模式。

1. 3.1.2 帕金森认知网络

PD患者的认知障碍与正常静息态脑网络(尤其是默认模式网络)的破坏有关，以及与记忆和执行功能障碍相关的PD相关认知网络的异常表达有关。帕金森病患者的认知功能障碍被认为涉及多种相互关联的机制，包括上行多巴胺能和胆碱能通路的变性以及边缘和新皮质区的进行性路易体病变。这些变化如何影响正常和与疾病相关的脑网络的功能是目前研究的一个主题。

1. 3.1.3 疾病进程和治疗中的网络变化

特发性快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)是一种前驱期综合征，可演变为临床α-突触核蛋白病相关综合征，包括特发性PD、DLB和MSA。事实上，在几个独立的特发性RBD患者组中，PDRP表达水平升高，达到健康人群和早期特发性PD患者之间的水平。此外，两项临床随访研究表明，随后发展为PD或DLB的特发性RBD患者在基线时PDRP表达水平明显升高。有限的数据表明，与特发性PD或DLB相比，特发性RBD和PDRP表达低于正常的个体更有可能发展为MSA，但这一建议仍有待证实。另一组研究者认为，与标准PDRP相比，在发病前患RBD的新发PD患者中发现的称为PDRBD-RP的代谢协方差模式是表型转化为PD的更好预测因素。值得注意的是，PDRBD-RP和PDRP的差异主要在运动前皮质，这对PDRBD-RP的影响大于PDRP。

多项研究表明，PDRP表达随疾病进展呈线性进展。同样，在PD患者中，随着认知功能恶化，PDCP表达也表现出类似的增加。尽管如此，对多个影像学中心的数据所做的分析显示，在相同患者中测定的PDRP表达水平始终高于PDCP。在多个独立的PD患者队列中均观察到这种PDRP优势的趋势，提示该网络在PD病程中较PDCP更早、进展更快。此外，PDRP优势与神经病理学改变的Braak序列一致 (图1)。在这种情况下，PDRP可被解读为功能上等效于Braak分期ⅲ~ⅳ期的病理，而PDCP可被解读为功能上等效于Braak分期V (图1)。然而，鉴于PDRP和PDCP空间中多巴胺能、5 -羟色胺能和胆碱能通路的复杂相互作用，这种简化的疾病进展模型应该被认为是假定性的，有待进一步研究。有趣的是，PDRP优势在MSA和PSP等APSs中并不明显，在这些APSs中，病理扩散的上升顺序并不明显。

图1 与帕金森病相关的脑功能网络改变

功能成像数据的网络分析开始在PD的临床试验中发挥重要作用。在这方面，我们可以评估PDRP和PDCP等经过充分验证的网络在积极治疗或安慰剂前后的表达变化。事实上，类似的方法可用于剂量探索和评估治疗对网络进展速率的影响。或者，使用监督PCA技术(如OrT-CVA)的探索性分析可应用于设盲的试验数据，以确定与治疗相关的特定网络，这些网络可绘制新型干预措施对大脑通路的影响。例如，这一方法已被用于绘制晚期PD患者中STN腺相关病毒2型(AAV2) -GAD(编码谷氨酸脱羧酶1)基因疗法诱导的连接变化。所有患者在治疗随机分组前以及盲化期、双侧基因治疗(n = 16)或假手术(n = 21)后6个月和12个月进行了基线FDG PET扫描。有趣的是，在试验期间，两组的PDRP表达均增加，表明该治疗对网络进展无显著影响。也就是说，在使用OrT-CVA并控制PDRP表达的纵向变化后，基因疗法的效果在网络水平变得明显。与假治疗相关的网络变化也可以使用类似的操作来分离。事实上，研究人员称之为AAV2-GAD相关模式(AAV2-GAD-related pattern, GADRP)的结果网络(图2a)在基因治疗后表现出一致的表达单调增加(图2b)。这些个体中GADRP表达水平的变化与他们在标准化运动测试中的表现随时间的改善相关。图分析显示，在基因治疗后12个月内，关键GADRP节点的连接性显著增加(图2c)。STN AAV2-GAD基因治疗与异常图形指标(如小世界性和同配性)的改善相关，而这些改善在假手术后并未发生。这些变化与基因疗法提高了通过GADRP网络空间的信息流的效率一致。值得注意的是，这些指标在STN AAV2-GAD基因治疗后的PDRP空间中也观察到类似的变化，这表明即使没有显著的模式表达调节，治疗诱导的网络重构也可以发生。

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图2 丘脑底核基因治疗帕金森病诱导的新型脑功能网络

1. 3.1.4 基因型的影响

PD是一种临床异质性疾病。大多数特发性PD患者为散发疾病，但少数携带与该疾病相关的基因变异。事实上，这些患者，尤其是早期PD患者，可能是神经保护剂随机临床试验的理想候选者。数项影像学研究关注与PD相关的最常见突变相关的功能回路异常: LRRK2外显子41第6,055位的改变(导致富含亮氨酸重复序列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2 [LRRK2] 的G2019S氨基酸替换)，以及葡糖神经酰胺酶编码基因(GBA1)的变异体。

1. 3.1.5 帕金森症的鉴别诊断

网络方法也可以帮助鉴别诊断帕金森运动障碍。帕金森病可能伴有各种在病程早期临床上难以区分的神经退行性病变。尽管目前尚无针对这些综合征的特异性疾病改善策略，但正确的诊断仍然很重要，原因如下:在DBS等外科干预之前确认特发性PD的诊断;为新药或干预措施的临床试验选择适当的参与者;以及用于预测。在过去12年中，多变量分析方法与疾病网络和脑成像扫描一起被用于提高研究和临床机构的诊断准确性。例如，基于PDRP表达水平以及与MSA和PSP(两种最常见的APSs)相关的疾病模式，已开发出用于个体患者的两步logistic回归算法。MSA相关模式(MSARP)的特征是代谢活性降低，主要涉及壳核和小脑，而PSP相关模式(PSPRP)的特征是代谢活性降低，主要涉及尾状核、运动前和前额叶皮质、内侧丘脑和脑干上部。

由于疾病图谱之间存在部分重叠，因此可能需要多个网络来准确分类个体患者。根据原始的三网络诊断算法(图3)，根据PDRP、MSARP和PSPRP表达水平依次进行疾病分类:第一步区分特发性PD和APS，第二步区分MSA和PSP。这一方法已在几组帕金森病患者中得到验证，这些患者接受了FDG PET，以解决最初不确定的临床诊断。在这些患者中，我们将基于模式的初始分类与运动障碍专科医师在影像学检查后数年或尸检时记录的最终诊断进行了比较。一项荟萃分析表明，两步法的合并灵敏度为84%，合并特异度为96%，这支持其作为诊断检查的潜在用途。

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图3 帕金森综合征鉴别诊断的基于模式的分类算法

1. 3.1.6 单基因神经退行性疾病

影响运动系统的单基因神经变性疾病罕见。这些由遗传学定义的疾病(包括亨廷顿病和脊髓小脑共济失调)通常具有相当一致的表型，并且正在引起研究关注，因为目前正在开发基因靶向疗法。临床前纵向神经影像学研究为揭示大脑变化提供了一个窗口，这些变化是从临床前或前驱期向显性疾病转化的基础。事实上，对无症状的亨廷顿病突变携带者进行的纵向FDG PET扫描的OrT-CVA揭示了一个称为亨廷顿病进展模式(HDPP)的代谢脑网络，该网络的表达水平在4年期间持续增加。值得注意的是，在这一队列中，基线时HDPP高表达与向显性亨廷顿病的早期表型转化相关。在无症状突变携带者中观察到的HDPP评分在统计学上高度显著的线性增加持续到表型转换期间。因此，这一代谢网络可能适用于在高危人群中定量评估潜在改善疾病治疗的效果。

4. 认知相关疾病

许多神经退行性疾病表现为认知功能下降而不是运动症状。其中最常见的是阿尔茨海默病、DLB和FTD。这些疾病中的每一种都与特征性病理改变相关，但在涉及的区域以及临床体征和症状中有相当明显的重叠。因此，与帕金森综合征一样，对这些疾病的准确鉴别诊断具有挑战性，尤其是对于处于认知障碍早期阶段的患者。事实上，25-30%的神经退行性认知障碍患者即使在专科诊所也会被误诊。研究人类连接组及其与潜在脑网络异常的关系对于理解疾病机制和设计这些疾病的新疗法至关重要。新兴的知识体系描述了正常的连接组以及与进化性神经变性相关的特定连接变化。对正常认知相关网络的详细描述及其随年龄增长的变化，以及与疾病相关的连接组的变化，已被用于跟踪潜在的神经变性过程的进展，并预测其从一个涉及的层面向下一个涉及的层面的传播.

4.1 阿尔兹海默网络

阿尔茨海默病的特征是淀粉样蛋白-β (Aβ)在DMN的中央枢纽异常聚集，以及tau蛋白在内侧颞叶聚集。a β和tau蛋白聚集的阳性结果目前可以通过脑脊液(CSF)分析或PET成像(尽管血液生物标志物的开发正在快速进展)来证明(这一结果)，这是阿尔茨海默病的生物学诊断所必需的。潜在的病理过程通常在首次临床症状出现前数年就开始了，这些症状包括从主观认知下降到轻度认知障碍(MCI)到痴呆。阿尔茨海默病的病理对结构和功能连接有深远的影响。改变最初见于DMN功能，这些改变可伴有或随后伴有突显网络节点和边缘网络之间连接的功能障碍和/或重塑。连接组的变化和潜在的病理之间的关系已经在组水平上进行了综述。与疾病相关网络的类似关系将在下一节中讨论。

阿尔茨海默病相关模式(ADRP)最初是通过H2 15O PET生成的脑血流扫描来表征的，ADRP表达与认知下降之间的关系在随后的研究中得到证实。此后，在各中心使用FDG PET和动态淀粉样蛋白PET扫描进行的研究中，发现了几种类似的ADRP图谱。ADRP的特征是楔前叶和颞顶叶的代谢活性降低，而小脑、脑桥和初级感觉运动皮质的代谢活性相对增加，这可能反映出在其他部位发生神经变性的情况下，这些区域仍保持不变(图4a，顶部图)。ADRP表达水平在Aβ+的MCI患者和随后进展为痴呆的MCI患者中升高。事实上，这些数值与整体认知功能(图4a，底部图)以及注意力、记忆、执行功能和视空间能力测试中的表现相关。

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图4 与阿尔茨海默病和路易体痴呆相关的异常代谢协方差模式

4.2 其他痴呆网络

4.2.1 路易体病痴呆

DLB是仅次于阿尔茨海默病的最常见的神经退行性认知障碍。DLB与皮质和皮质下脑区α-突触核蛋白异常聚集有关，临床表现为痴呆伴帕金森综合征、视幻觉、认知波动和/或RBD。DLB相关代谢共变模式(DLBRP)的特征是枕叶、顶下和颞下区域以及楔前叶的刻板活动减少，与之相关的是壳核、杏仁核、海马、海马旁回和小脑蚓部的活动相对增加(图4b，顶部图)。在几个独立的患者队列中发现了类似的DLBRP网络。在这些研究中，DLBRP表达水平要么与个体影像学检查时的认知表现相关(图4b，底部图)，要么与生存期相关.

DLB与阿尔茨海默病和PD痴呆有一些共同的临床和病理特征，DLBRP的地形图反映了这些重叠的区域。DLB和特发性PD都是路易体障碍，超过85%的DLB患者还表现出帕金森综合征的体征。在这种情况下，相应的代谢形态密切相关也许就不足为奇了。鉴于50%以上的DLB患者在尸检中表现出一些阿尔茨海默病病理学，因此预计DLBRP和ADRP之间存在明显的地形关系。相反，DLBRP和PDCP的形态及其相应的表达水平之间没有相关性。事实上，在PD患者中，认知功能障碍的程度与PDCP的表达相关，而DLB患者与这一网络不存在类似的关系。

值得注意的是，多项研究报告了非阿尔茨海默病痴呆患者的ADRP表达增加-。事实上，仅基于ADRP无法区分DLB患者与阿尔茨海默病患者。如上所述，关于基于模式的特发性PD和APSs的鉴别，在特定个体中准确的疾病分类并不一定是通过单一的疾病相关模式实现的。几项研究研究了交叉模式在鉴别诊断中的应用。与ADRP、DLBRP和PDRP等通用疾病模式不同，这些图谱的设计目的是最大限度地区分两种临床相似的疾病状态，而ADRP、DLBRP和PDRP等通用疾病模式的设计目的都是区分相应的疾病状态和正常状态。交叉模式和其他分析策略在鉴别DLB患者和阿尔茨海默病患者方面取得了令人鼓舞的结果。无论采用何种分析策略，DLB的特征都是颞叶的活动相对保持，其中枕叶的活动降低，楔前叶的活动保持。

4.2.2 额顶痴呆

神经退行性痴呆的第三大常见原因是FTD。该疾病又分为三种临床亚型:行为变异型原发性进行性失语(bvFTD)、非流利变异型原发性进行性失语和语义变异型原发性进行性失语。这些变异中最常见的是bvFTD，它与性格和行为的改变有关。bvFTD相关模式(bvFTDRP)已在三个独立的患者和健康对照人群中被发现，并在一个神经病理学证实为bvFTD的亚组中得到证实。这一代谢协方差网络(图5a)的特征是额叶和颞区、前扣带回和中扣带回、岛叶和丘脑的活动减少，这些活动与枕叶皮质和小脑的相对活动增加相关。这种模式的表达水平(图5b)在bvFTD患者中始终高于健康对照个体。事实上，在尸检证实为bvFTD的独立患者人群中，我们发现了一个密切相关的bvFTDRP地形图。同样，在另一个验证队列中，两种疾病模式的表达水平之间也观察到强相关。

有趣的是，在对bvFTD患者进行的多项研究中，我们发现bvFTD的脑结构与正常的DMN重叠，DMN模式的表达一致降低。这种情况表明DMN是bvFTD病理过程的一个重要靶点。事实上，从三个独立患者样本构建的bvFTDRP图的可视化显示，通常连接DMN模块的远程连接发生了刻板变化(图5c)。因此，DMN的碎片化可能是bvFTD认知障碍的重要机制。

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图5 与额颞叶痴呆相关的异常代谢协方差模式

5. 总结

在独立的临床中心和影像平台上对脑功能网络的广泛验证及其在fMRI中的新兴应用，为该方法在研究和临床决策中的广泛应用奠定了基础。数据共享的增加和开放访问的数据库数量的增加可能会加速这一趋势，但将需要制定和实施严格的数据协调程序。脑功能网络成像已经可以促进个体患者的早期诊断，并协助监测疾病进展和治疗效果。随着神经退行性疾病新疗法的开发，网络生物标志物可以缩小实验室和临床之间的差距。

参考文献：Functional brain networks in the evaluation of patients with neurodegenerative disorders.