Biological Psychiatry：精神病学中神经成像的时空精确度

在精神疾病中观察到的异常认知、感知和行为模式被认为是由快速进化的神经过程的复杂相互作用驱动。目前神经成像技术固有的空间和时间分辨率之间的权衡阻碍了对人类体内这些动态过程的理解。最近精神病学研究的一个趋势是使用高时间分辨率成像，特别是脑磁图，通常与复杂的机器学习解码技术相结合。这方面的发展有望对认知现象的时空动力学提供新的见解，包括与精神疾病相关的领域，如奖励和回避学习、记忆和计划。本综述回顾了利用这种提高的时空精度所取得的最新进展，并特别提到了寻求推动对精神病理学的机制理解和实现临床前转化的应用。

认知神经科学的一个重要目标是确定有助于精神现象表达的精确神经生理特征，最终目标是指导精神疾病的诊断和治疗。考虑到当今研究人员可获得的神经成像工具众多，神经成像研究对临床精神病学的影响很少似乎令人惊讶。有人提出了几种不具竞争性的解释，指出要么是神经影像分析及其解释的历史局限性，要么是临床诊断的限制性、主观性和随意性。在这里，我们主要关注前者。我们认为，神经影像在精神病学中的应用已经达到了一个拐点，超过了这个拐点，最近方法学的进步可以显著提高脑功能定位的时空精度，为阐明复杂的人类行为和精神病理学的神经认知动力学开辟了新的途径。

直到最近，我们精确捕捉神经活动的时空模式的能力还受到两个主要障碍的限制。一个涉及空间和时间分辨率之间的权衡，这是依赖无创神经成像方法所固有的。这限制了任何单一方法提供构成复杂人类认知和行为基础的神经过程在何时何地的完整图景的能力，潜在地模糊了在精神疾病发生中起因果作用的神经动力学的核心方面。

第二个障碍是在多大程度上可以将精确的机制意义归因于活体记录的脑活动。换句话说，就是神经过程的内容和方式。例如，纹状体在接受奖励后血氧水平依赖信号的增加被解释为表明该结构在奖励处理中的功能作用，但这种观察缺乏具体的功能作用是什么。机制特异性可以通过设计高度控制的实验获得，这些实验试图分离出精确的认知功能，通常由计算模型提供信息，但这往往会降低生态效度和普遍适用性。

精神疾病特征的动态性质和真实世界的相关性意味着时空和功能的精确性对于提高我们的理解至关重要，并最终指导靶向治疗的开发。在这篇综述中，我们概述了当前人类神经成像的发展趋势，这推动了对提高时空精度的追求。首先，我们概述了目前神经影像可实现的时空分辨率。其次，以脑磁图(MEG)检测海马重放的最新突破为例，阐述了如何通过从神经影像数据中提取有意义的状态表征来提高时空精度，以及如何跟踪这些过程在大脑中的动态恢复。最后，我们将探讨如何将揭示与机制相关的神经活动的时空动力学与病理行为和认知的生成模型相结合，并与新兴的计算精神病学领域特别相关。

1. 神经成像的时空精度

无创神经成像方法包括现代超高场磁共振成像(空间分辨率可达0.5 mm)和较老的技术相比，如脑电图(EEG)和MEG，这些技术可以毫秒级分辨率测量大量神经活动。除了运动自由的耐受性和用于指示神经活动的精确生理过程等因素之外，这些模式在空间和时间分辨率方面各有优缺点。在精神病学中，可以推测潜在的精神病理学过程包括快速进化和空间特异性的神经动力学。例如，精神分裂症患者的信念形成障碍被归因于与突触增益减少相关的前额叶皮质和海马的异常活动，导致先验信念的不精确编码，进而影响神经对意外刺激的反应，早在刺激开始后50毫秒。同样，抑郁症被认为是一种失连综合征，解剖上离散的脑区之间的连接减少，但这种连接的快速动态演变(即不同空间神经元群的亚秒瞬态变化)在不同临床亚型之间存在差异，这为电休克治疗的疗效提供了潜在的生物标志物。因此，尽管使用传统方法取得了明显的进展，但与神经动力学相关的基础研究问题可能需要一定程度的时空精度，而这在历史上是极其难以实现的。

1.1 多模态成像

通过同时记录(如同时eeg -功能MRI [fMRI])或单独记录(如MEG随后fMRI)的不同神经成像方法获得具有互补空间和时间分辨率的聚合结果，已经投入了大量精力来获得更高的时空精度。在许多情况下，这种神经成像的多模态方法已经为精神病理学的脑动力学提供了信息。例如，EEG检测到的奖赏处理的快速潜伏期特征的振幅与纹状体中的BOLD信号相关，总之，这种快速纹状体奖励反应在以情绪反应性受损为特征的抑郁症亚型中被报告为迟钝。因此，多模态成像有可能提高细微神经生物学效应的可检测性，否则仅依靠单一模态很难检测到这些效应。然而，多模式影像学研究对资源的需求显著增加，而缺乏统一的模型可能导致难以解释汇聚或不一致的多模式发现。

1.2 使用统计学习增加粒度

最近开发的一种提高单一神经成像模式时空精度的方法涉及利用机器(或统计)学习，该方法利用一系列统计技术来区分神经或行为状态。这种方法表明，即使是时空神经数据中最细微的波动也可能包含相关信息。这些细微差别，例如MEG数据中邻近偶极子角度的微小差异，创建了统计上可分离的模式，可使用多元模式分类算法识别。

2. 以海马回放为例

利用统计学习从脑磁图数据中提取精确时空信息的一个显著例子来自于证明人类海马重放的开创性研究。本综述的中心原则是，对人类海马replay的无创测量可能代表了一项重大进展，不仅是认知神经科学，而且是生物精神病学。该方法表明，神经影像数据可以提供足够丰富的时空信息来源，以显示精神状态的快速、动态变化，从而可以更精确地估计认知过程在大脑中的何时何地展开。下面，我们将详细介绍这种方法，并讨论如何利用它来进一步发展生物精神病学领域。

2.1 回放的方法论挑战

20世纪90年代，在啮齿类动物中首次观察到重放，在任务后休息期间，标记动物在环境中的轨迹的海马位置细胞迅速重新激活，其顺序与这些位置经历的顺序相同，但有明显的时间压缩。这种自发和快速展开的活动模式随后被证明在记忆巩固中起因果作用，并与奖赏学习和计划等高阶认知功能相关。在人类中，无创性地测量海马的重放在方法学上提出了相当大的挑战，因为其假定的来源之一(海马)位于大脑深处，并且重放事件的展开速度极快(在动物中，索引离散位置的位置细胞的连续再激活通常相隔几十毫秒)。精神病学的神经影像学研究也面临着这一挑战，因为在这一领域通常需要同时满足空间和时间的精确性。例如，在情绪障碍中，大脑深部结构(如杏仁核)的快速潜伏期活动被认为在症状的发生和维持中起着关键作用，但众所周知，很难在体内测量。此外，就其本质而言，重复涉及重新激活代表特定精神状态(例如，空间中的不同位置)的解剖学上特定的神经群(例如，特定的位置细胞)。因此，从无创神经影像数据中测量人类的重放需要创新方法，如利用统计学习来提取状态表征的快速顺序再激活。

2.2 测量海马回放

一种量化无创神经影像数据回放的方法是时间延迟线性模型，它可以评估序贯状态再激活的证据。时间延迟线性建模利用了以下事实：海马内某一特定状态的重新激活会在包括内嗅皮质、内侧颞叶皮质、视觉皮质和前额叶皮质在内的分布式网络中引起相关活动的级联。因此，虽然海马的活动很难从脑磁图记录中识别出来(但远非不可能），与特定记忆或状态相关的信息可以从独特的神经活动空间模式解码，以揭示快速、连续的先前经验的再激活。即使在相对较低的空间分辨率下，这种检测细微但相关的空间信息的能力也会提高时间和表征精度(例如，特定记忆)。重要的是，在精神病学研究中，表征的精确度通常被认为比空间精确度更有价值，例如在调查治疗性干预是否实例化了认知过程的变化时。

如何隔离和捕获特定的状态?研究者通常使用以特定顺序呈现的视觉刺激来代表不同的状态。这里的一个关键观点是，大脑将信息(空间或其他)组织成认知地图，这些认知地图由概念关联或时间顺序关系等信息构建而成。通过使用视觉上和概念上独特的图像，机器学习算法可以准确、可靠地分类与观看每张图像相关的神经活动的空间模式(图1A)。人类大脑中视觉系统的庞大规模意味着，视觉刺激可以从主要由枕叶和颞叶皮质产生的分布式时空活动中分类，分类准确率通常在37% ~ 50%之间，这比预期的偶然事件高出3 ~ 8倍。分类器通常根据参与者在学习任务相关的时间顺序关系之前查看图像时在初始功能定位过程中记录的神经活动模式进行训练。因此，这构成了一种有监督的机器学习方法，其中身份标签已知(例如，参与者是在观看图像A还是图像B)。随后，当这些状态被重新激活时，例如在计划(在线)等认知任务期间或在休息期间(离线)，相关的MEG传感器模式提供了对活动的可靠估计(图1)。

总之，研究人类大脑中的回放，证明了如何在极精细的时间分辨率下检测和表征快速进化的神经生理信号。更重要的是，这些研究提供了传统神经影像学分析不容易获得的表征特异性(例如，认知图中的状态)。这意味着，具有丰富表征的神经影像数据可以大大增强可观察的神经动力学的粒度，允许探索复杂认知下更抽象的神经过程。

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图1 利用统计学习捕捉精神状态

3. 机械的特异性

3.1 行为的计算模型

从神经影像数据中揭示隐藏的认知时空动力学的能力，有可能解锁关于精神疾病的关键信息，否则仅从行为无法检测。例如，考虑有助于规划的认知过程。这包括学习和检索环境认知模型的能力，该模型捕捉了状态是如何连接的，在不同状态下采取不同行动的后果，以及对预期回报和损失的有效评估。诸如此类的计算会随着时间的推移而动态演变，其中一种类型的处理(例如，厌恶记忆的可及性)可能会影响另一种类型的处理(例如，被惩罚的感知概率)。这些动态在现有的行为计算精神病学模型中普遍存在，这些模型揭示了特定的认知机制如何在精神疾病中不同地运作的信息。

时空精确的神经成像可以赋予认知模型生物学上的合理性，揭示建模的认知动力学(其中认知要么是一个构造，如在强化学习等算法模型中，要么是一个生物物理上真实的过程，如在吸引子网络模型等综合模型中)如何得到网络活动的时间轮廓的支持。因此，我们可以合理地推测，神经影像分析方法可以促进计算精神病学的临床转化，通过以下途径来提高时空精度：1)通过聚合的生物学证据来验证理论驱动的认知过程的动力学;2)为建模的认知机制提供神经生理学基础，可能揭示治疗靶点;3)通过揭示隐藏状态来增强模型的信息内容。在下文中，我们将描述最近的研究，这些研究将时空精确的神经成像(如回放期间的顺序状态再激活)与计算精神病学模型配对，特别关注结构推理和奖励学习。

3.2 推测环境结构

解码状态表示阐明了我们如何学习、存储和检索环境的结构化表示。序列的自发再激活——包括经验的和想象的——涉及到环境的内部表征的构建和使用。例如，在任务结束后的休息期间，先前经历过的状态的有序再激活并不对应于经验结构，而是对应于参与者根据学习到的任务规则抽象出来的推断结构。这种对推断的结构特征的再激活状态表征的敏感性意味着meg解码的重放可以提供一种神经生物学特征，表明一种从结构上重组我们的世界模型的能力。有人推测，结构推理障碍是提示僵化或重复思维的精神症状的基础，包括强迫症(OCD)中的强迫行为、成瘾障碍中的有害药物消耗以及精神分裂症中的思维不连贯。这与在这些临床人群中，与基于模型的控制(即以增加认知负荷为代价赋予灵活性和准确性的故意行为)相比，无模型决策(即不考虑环境结构的习惯性行为)的证据相对更强的结果一致。

在精神分裂症患者中，我们可以问一问，自发性神经回放是否反映出推定的结构推断缺陷。在完成一项需要推断刺激序列的时间顺序的任务后，即使真正的顺序从未经历过，精神分裂症患者在休息期间显示出较弱的有序状态再激活重组的证据，这种效应定位于海马并与行为相对应。这一发现与精神分裂症中突触获得减少的理论一致，后者被认为显著影响海马内的突触可塑性和吸引子动力学。这指出了可观察到的认知过程(受损的结构推断，可能表现为思维不连贯)和之前不可观察到的神经生理过程(在海马中重现推断的认知地图)之间的联系，这可能指导预后，以及药物和治疗。

3.3 在不确定性下做出推测

几种精神疾病的一个特征是，当某些事物发生意外变化时，对环境结构的信念更新能力受损。例如，决策的行为模型表明，偏执和妄想可以通过对刺激-结果偶然性的普遍预期来解释，这种预期会更频繁地发生变化，从而导致在不稳定的环境中学习较差。这意味着不太可能的解释(即偏执妄想)被夸大，而这些解释的质量取决于其他参数的复杂相互作用，如情绪、先前的习惯以及信念是否与社会互动相关。功能失调性信念更新是认知行为疗法(cognitive behavioral therapy, CBT)的一个目标，该疗法成功地纠正了强迫症患者对风险和不确定性的信念，并通过认知重构方法减少了抑郁症的负面信念。然而，CBT也有莫名其妙失败的情况，例如偏执妄想的长期持续和强迫症特定亚型的治疗抵抗，即使与药物治疗同时使用。在很大程度上，通过解码状态表征来指示神经回放，我们可以获得关于信念如何随着时间推移而演变的精确神经特征，原则上，这有助于揭示CBT中的认知重构是否对整个治疗过程中的生成过程有显著影响。也可能作为治疗后复发的预测因素。对健康参与者的研究表明，动态信念更新确实可以通过对MEG数据的时空解码来检测。Weiss等人研究了在有或没有控制信息如何采样的能力的不确定环境下，结构推断的计算和神经机制。他们发现，能够选择采样的信息使环境看起来更稳定，这与强迫症患者对强迫性和重复性行为的看法一致。此外，脑磁图模式分类揭示了在信息收集过程中，证据如何与当前信念进行评估的重要时间和空间动力学。具体而言，颞叶和视觉皮层的活动编码了每条证据与当前信念的一致性，揭示了在做出反应之前，整个试验期间发生的思维变化。当参与者能够控制信息采样时，这些想法的变化被延迟，这与参与者认为这些环境更稳定一致。这项工作优雅地展示了神经模式分类如何在神经解剖学基础上揭示信念的时间精确轨迹，这可能为强迫症等疾病的认知过程提供新的信息。

3.4 奖励学习的动态跟踪

信念更新障碍导致决策功能失调，这是某些精神疾病患者日常生活中断的一个原因。在情绪障碍中，使用负面信息更新信念(我们可以将其视为类似于学习)的倾向可以通过功能失调性决策模式(如焦虑时的风险厌恶增加和抑郁时的奖励寻求行为减少)计算推导出来(例如，通过强化学习模型)。神经影像学可以通过测量奖励预测错误信号(即收到的奖励和预期的奖励之间的差异)来补充精神病理学中的此类决策计算模型，奖励预测错误信号是强化学习和主动推断模型中的关键计算组件。奖赏预测错误信号定位于特定的神经化学回路(例如多巴胺能通路)，并且在MEG/EEG和fMRI中都可以观察到。

通过fMRI检测到的奖赏预测错误信号准确地预测了抑郁症患者对CBT的反应，其中杏仁核和纹状体对意外奖赏的反应增加被解释为在CBT的认知重构过程中对随后的信念更新的易感性。相比之下，仅从行为计算模型中获得的奖励预测误差尚未被证明可预测治疗反应，这凸显了聚焦机制的神经影像学分析在检测微小但有临床意义的效应方面的力量。我们可以认为，信念更新不仅发生在接受结果时(当奖赏预测错误发生时)，也发生在对事件的预期时(例如，焦虑中担心未来)，以及在回忆和重新解释过去的事件时(例如，抑郁中沉思，社交焦虑中事件后加工)。揭示信念更新的隐藏时间动态，可以拓宽我们对决策之前和之后如何评估和审议事件的理解，有可能使我们更接近于反思和担忧等特定症状。

在动物中，理解奖励学习的时间动态受益于机器学习。一个很好的例子是Rich和Wallis，他们使用线性判别分析来捕捉眶额皮质中对应于4个潜在选择选项的神经放电模式，每个选项都由独特的图像表示。当动物考虑它们的选择时，在每次试验中，眶额皮质的神经活动模式大约每230 ms在选择和未选择的选项之间交替，随着考虑时间的推移，所选择的选项变得越来越可解码。这也对应于更少的转向未选择的选项，以及更快的决策和更少的考虑。在此基础上，最近的研究对眶额皮质的活动模式进行了分类，这些模式不仅代表了结果表征的动力学，而且还代表了任务结构(例如状态之间的先决条件关联，对即将到来的状态的预测)和每个状态的预期奖励值等特征。随着时间的推移，追踪奖励的表现为决策的计算模型提供了附加价值。例如，Eldar等人调查了一个人的情绪是否与奖赏接受度的差异有关，这一过程被认为在抑郁症和双相障碍的发病中起着重要作用。在这里，强化学习模型提出了奖励学习的两种潜在机制：快速遗忘的快速学习过程和持续数天的较慢学习过程。然后，该模型形成了一个参数化数据集的基础，该数据集包含快速和缓慢学习率产生的预测误差的逐次估计，统计学习分析表明，这两种类型的预测误差可从实验过程中收集的心率和EEG数据(从单个可穿戴电极记录)解码。至关重要的是，这些预测误差的生理表征准确地在短时间和长时间尺度上预测了自我报告的情绪，揭示了仅从行为上不明显的关系。

现在越来越多的研究使用解码的状态表征来调查奖励是如何被算法处理的，这对于理解抑郁和焦虑等情绪障碍有很大的潜力。以价值为导向的决策制定的一个公式是后继表示，它描述了我们如何构建状态值的预测图。最近对功能MRI数据的解码表明，在决策过程中，后继者表征比其他行为模型更准确地预测哪些状态在大脑中被重新激活。与此类似，脑磁图研究表明，在选择审议过程中，结果的神经再激活受到结果的主观价值和概率的调节，并预测随后的选择行为。

4. 结论

我们强调了统计学习应用于神经影像数据的最新趋势，尤其是脑磁图，其目标是揭示状态表征的快速再激活，而这些状态表征可能由于神经影像模式的时空局限性或进化状态表征的复杂性而无法被检测到。这些解码后的表征可以作为复杂认知过程的计算模型的丰富和动态支持，或作为其中的潜变量，允许对一系列可能在精神疾病中出错的候选过程进行研究。当与神经生理记录(如MEG)相结合时，模式分类提供了一种水平的时空精确度，而这种精确度几乎无法从仅基于行为的模型或传统的神经影像分析中获得。反过来，将状态的神经解码与行为或认知的计算模型相结合，提供了一种仅使用常规神经影像分析难以达到的表征精度。此外，通过对整体精神状态进行分类，研究人员可以获得疾病相关表征的高度时间分辨特征，为在涉及高度表征复杂性的生态环境中研究认知和行为开辟了新的途径，包括对治疗影响的索引。

参考文献：Spatiotemporal Precision of Neuroimaging in Psychiatry