人类记忆的大脑电刺激:经验教训和未来展望

调节支持人类陈述性记忆的认知功能是神经科学的重大挑战之一，对各种神经精神、神经退行性和神经发育疾病具有重要意义。尽管最近在提高一系列记忆任务中的表现方面的成功尝试激增，但增强记忆的最佳方法和参数尚未确定。在更基本的层面上，如何在给定的大脑区域输送电流导致增强记忆处理仍然是难以捉摸的。从局部和远端神经群的生理效应出发，直接电刺激增强记忆编码、维持、巩固或回忆的机制直到现在才被解开。随着创新的神经技术的出现，可以同时记录和刺激人脑的颅内活动，研究刺激对记忆表现和潜在神经活动的急性和慢性影响成为可能。在这篇综述中，我们总结了各种侵入性刺激方法在调节记忆功能方面的作用。我们首先概述了在记忆增强的初步研究中所面临的挑战和吸取的教训。然后，电生理生物标志物被视为比行为结果更客观的刺激效果测量。最后，基于对神经活动记录的分析，我们将各种刺激方法分为连续调制和相位调制，分别采用开环和闭环进行响应性刺激。虽然闭环反应性刺激相对于经典开环方法的潜在优势尚不确定，但我们预计，正在进行的纵向研究和临床试验的新结果将阐明改善陈述性记忆的机制和最佳策略。基于长时间生物标志物分析的适应性刺激被认为是获得对记忆功能持久影响的未来方向。通过适应性刺激对脑内神经活动进行慢性跟踪和调节，为持续监测和治疗一系列大脑疾病中的记忆和认知缺陷开辟了诱人的新途径。利用机器学习工具和无线双向连接创建的大脑协处理器，可以将植入设备与智能手机和云计算无缝集成，从而实现对大数据量的实时自动分析，并根据行为状态的电生理生物标志物自适应调整电刺激。下一代用于高密度记录和刺激电生理活动的植入式设备，以及分布式脑机接口技术被认为是调节人类记忆和相关心理过程的未来选择。

1. 直接脑刺激探测陈述性记忆的挑战

我们形成、储存和回忆陈述性记忆的能力一直是人类大脑中最难绘制和调节的功能之一。与运动技能、习惯或情绪反应的内隐记忆类型不同，外显记忆功能分布在广泛的感觉运动、边缘和执行网络中，这些记忆类型可以定位并在特定的皮质、丘脑和基底神经节区域进行治疗。陈述性记忆涉及多种复杂的认知功能，但最低限度地需要编码和有意识地回忆独特的情节或一般事实，涉及在特定的时间和空间背景下的多感官表征。这一功能需要大脑皮层和皮层下多个区域的复杂生理过程的参与，这些生理过程跨越大脑组织的多个层次——从单个细胞到局部组合和大规模分布式网络。脑内植入(即侵入性)电极提供了一个罕见但强大的机会来探索特定区域在陈述性记忆和其他认知功能中的作用。使用这些颅内电极的直接电刺激(DES)可以测试不同解剖目标和生理过程在调节人类陈述性记忆表现中的因果作用。

绘制与处理陈述性记忆有关的大脑区域的地图听起来比实际容易。在术中DES中主观回忆或“重新体验”过去特定事件的经典报告确定了在联合皮质区域中稀疏分布的有效刺激位点。最近一项对皮层DES的深入研究表明，这种复杂的主观反应比简单的感觉或运动反应更不频繁和不一致，这些反应通常局限于皮层定位的临床环境。这项重要的研究表明，与记忆相关的现象可以通过刺激边缘和突出网络的皮质区域来引发。值得注意的是，在这项研究中，海马体电极没有受到刺激。

虽然这项研究表明，陈述性记忆等高级认知功能依赖于分布式网络而不是单个大脑区域，但DES也不局限于局部效应，而是被认为会引发广泛的大脑反应。事实上，即使是微刺激也会优先激活分布广泛的神经元集合，而不是刺激电极附近的局部细胞群最近在人脑中对DES的电生理反应进行了更系统的研究，证实了大电极刺激的局部和远端效应。DES诱导的光谱活动变化在邻近电极触点附近(4-10 mm)和远端皮质区域(10 cm)均可观察到。尽管如此，即使是这些使用相同实验数据集的最新研究也发现，在人类颅内脑电图(iEEG)频谱的特定频率的神经活动中，存在各种各样的、往往是相反的影响，这揭示了一致的信号处理和数据分析的挑战。刺激电流的频率或幅度或与白质束的接近程度的影响也是有待讨论的问题。在特定的脑电图频带(如θ或γ)中激发一致的神经反应，对于预测对记忆处理的影响至关重要。最近的研究证明，即使是确定电流频率或振幅的最有效参数，以获得对成功记忆表现基础的iEEG活动的预期效果，也是多么具有挑战性。

人们可以想象，每次对大脑皮层的特定区域进行电刺激，都会引起相同的神经生理和行为反应。然而，在实践中，DES引起了潜在神经网络的复杂反应，这反映在神经、认知和行为效应的异质性中，即使在简单的感觉或运动功能的情况下也是如此。这种可变性可能源于许多不同的因素。首先，受刺激的大脑区域的兴奋性可能会经历大幅波动，这被发现反映在正在进行的低频振荡的阶段(特别是在θ波频率范围内)。然而，这些局部兴奋性波动可能是由处理不同程度的注意力、困倦或任务参与的偏远区域驱动的。其次，单个大脑区域的生理活动模式可能反映不同的变量，这取决于当前的目标，这种效应被称为“混合选择性”最后，重复抑制(或重复增强)的影响可能会导致更稀疏(或更明显)的响应，这是由于单个神经元或神经组合的调节功能发生了变化。

如果预测对DES的电生理反应已经足够具有挑战性，那么认知和行为结果的不可预测性又有多大呢?这在中颞叶刺激调节空间记忆表现的案例中得到了清楚的证明。最初在一项针对6名癫痫患者的开创性研究中报道的积极效果未能在更大的患者群体中复制类似的行为范式，尽管解剖位置和刺激参数总体上是一致的。精确的解剖位置，包括靠近白质束的位置，被认为是预测对记忆性能影响的关键因素，以及其他可能解释早期研究中观察到的不一致的因素。

大多数早期研究报告了个体病例或小群体患者的行为影响，其中仅在某些个体患者或群体水平上发现DES的显著影响-通常在研究中不一致。对更可靠和可重复的结果的需求可以通过更大规模的多中心研究来解决。第一批这样的研究之一获得了突破性的数据(图1)，显示了在单个患者和群体水平上观察到的外侧颞叶皮层中DES对言语记忆表现的强大积极影响在同一项目中，对另一组患者采用闭环刺激方法证实了这一效果因此，两项共有约50名患者的研究显示，DES在外侧颞叶皮层而不是其他大脑区域(包括海马体)具有一致的效果。然而，令人惊讶的是，在类似的范例中，随后在海马体中出现了类似的刺激，产生了积极的影响因此，尽管增加研究规模使结果在大型研究中更加稳健和可重复性，但它不一定适用于其他较小的研究。

更多的研究采用非侵入性脑刺激方法来调节记忆功能。然而，这些也受到混合效应、研究设计和刺激范式缺乏一致性和异质性等问题的挑战。对研究的系统回顾证实了适度的影响仅限于工作记忆、情景记忆和程序记忆最近的一项研究表明，在言语记忆方面有10-20%的增强，这与DES研究的幅度相同。在这些实验中，刺激诱导的性能持续时间仅限于急性的即时效果。最近的一项研究显示了非侵入性刺激对慢性效果的有希望的结果 (另见下一节“神经调节的生物标志物”)。

2. 神经调节的生物标志物

为了可靠地预测DES的行为影响，人们首先需要经过验证的认知过程生物标志物，这些生物标志物可能通过神经调节作为目标。之前描述的关于记忆DES的大型研究将刺激对记忆表现的影响与特定感觉和联想皮质位置的记忆编码诱发的伽马频率范围内的iEEG活动联系起来颞叶外侧皮质的DES正调制(即刺激时功率更大)与记忆性能改善有关，而内侧颞叶的DES负调制(即刺激时功率更小)与记忆障碍有关。这些结果与DES在两个结构中的相反作用一致，分别显示出积极和消极的神经调节(图1)。因此，应该有可能根据DES对iEEG活动的影响(即伽马功率)来预测DES的行为结果。另一方面，有可能在不太有益的状态下传递刺激，从而将这些大脑状态修改为更有益的状态。这种方法在之前的几项研究中被采用，这些研究首先使用模式分类分析来识别记忆形成的生物标志物，然后在显示功能低下状态的试验中进行刺激。在这些研究中，当在确定的不良状态下呈现刺激进行编码时，使用DES(电荷平衡，50-200 Hz, 0.3 ms脉冲宽度和1.0-3.0 mA振幅的方波刺激)可以提高任务中的回忆性能。尽管行为影响只是适度的，但这些开创性的研究为使用机器学习工具验证脑电图生物标志物和确定DES的最佳时间点设定了新的标准。

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图1 恢复活动记忆多站点协作项目(RAM)的主要发现摘要

先前较小的研究描述了由DES调节的特定电生理活动，但没有验证可能的生物标志物。例如，在内嗅皮层使用DES观察到的空间记忆任务的增强表现与海马中脑电图θ节律的重置有关海马体刺激可以提高语言记忆任务的表现，从而调节海马体θ节奏的脑电图功率。杏仁核刺激，可以改善图像记忆，调制θ和γ脑电图的相干性和内侧颞叶结构之间的相位振幅耦合其他研究显示了诱发反应，这可能对应于低频功率增加和/或相位重置，或响应有效的DES的特定大脑区域的一般激活。然而，这些研究都没有证明神经活动与行为调节之间的因果关系，例如，通过专门针对活动的干预，导致记忆表现的增强或损害。这将需要验证一种电生理生物标志物，预测DES的积极和消极影响。

更直接的因果关系的证据是针对神经活动模式与DES和预测行为结果。第一批这样的研究之一测试了同步刺激两个相连的中颞叶结构对记忆表现的影响，试图增强先前观察到的成功记忆形成的连通性标志。研究发现，与假或反相刺激相比，结构间的同相刺激有更好的记忆表现的趋势。虽然没有显著的记忆增强，但该研究开创了一种启发式方法来测试DES的效果。类似的方法是同步刺激前额叶和顶叶皮层区域，这与记忆增强有关。

这些研究表明，针对记忆处理的特定脑电图生物标志物可能比仅在观察到的行为改变的水平上试图增强记忆功能更有效。在记忆编码过程中，生理诱导的活动被专门用作DES时间和参数设置的目标，以模拟或促进内源性iEEG活动。另一方面，对生物标志物的反应也可能导致没有任何可观察到的行为对应的神经效应，特别是如果生物标志物对记忆功能不是高度特异性的。事实上，最近的一项研究表明，在海马体的一个特定亚区，事件相关电位的调节对任务表现没有影响因此，靶向扩增或夹带的治疗潜力在颅内研究中仍有待明确证明。

另一种测试持续的大脑状态和DES效应之间因果关系的方法可能是将编码刺激的呈现触发到正在进行的神经振荡阶段虽然不涉及电刺激，但这种生物标记方法已在睡眠期间的目标记忆再激活研究中反复采用，即在慢波的特定阶段呈现在先前学习阶段与刺激配对的线索然而，在现实环境中，这种方法在记忆形成或检索过程中可能不太可行，因为要编码的刺激的确切时间或检索线索的发生通常很难或不可能控制。

虽然在生态环境中刺激的时间可能难以控制，但更可行的策略可能是触发DES对特定生物标志物的时间;我们现在有工具来触发和测试DES对神经活动的反应，可以在传感和刺激的闭环中实时分析。这是“响应性”DES的一个例子，其中以特定参数刺激形式的反应由实时生物标志物分析的反馈控制。闭环响应性刺激可以成为验证脑电图生物标志物和测试DES调节记忆处理的假定生理机制的有力工具。生物标志物首先需要与特定的记忆过程一起可靠地检测，然后必须在特定参数下由DES稳健地诱导;最后，理想情况下，它应该与内存性能一致地进行调制这种原则性的方法假设DES介导的记忆功能调节是通过诱导记忆处理背后的生理iEEG活动而起作用的。然而，最近关于在任何认知任务之外由各种参数或被动DES模式引起的脑电图活动的研究揭示了一个更复杂的情况。在特定频率和振幅下应用DES可以诱导或抑制脑电图频率和解剖位置范围内的神经活动。例如，伽马频率的DES实际上可以降低伽马范围内脑电图活动的功率，同时增加θ范围内的功率在不同的研究中，这些被动反应是有差异的，更不用说具体案例之间的差异了，就像之前讨论的那样。缺乏可靠的生物标志物可能是生物标志物驱动的刺激与无反应的开环DES方法相比效果适中的部分原因，不使用神经活动反馈。闭环、生物标志物驱动、实时响应的DES是否优于简单的开环刺激仍有待明确证明。没有经过验证的生物标志物，响应性DES具有挑战性，难以解释或优化。

到目前为止，刺激的机制和生物标志物的神经生理学基础都没有得到充分的阐明，即使是基底节区深度刺激治疗运动障碍的经典临床应用也是如此。考虑到即时急性反应的复杂性，通常不能用神经兴奋或抑制的传统概念来表达，因此提出了“神经调节”一词来表达刺激的持久网络效应关于刺激对分子、细胞和行为水平的影响的文献越来越多尽管如此，我们才刚刚开始了解刺激的生理机制和生物标志物，这些生物标志物应该被理想地用于评估刺激对神经网络水平的影响。对这些问题的进一步研究将是理解和开发治疗特定大脑功能的新应用的关键。有争议的是，即使是基底节区经典的深部刺激也能更有效地治疗运动障碍，更不用说用于增强记忆功能的认知深部脑刺激(DBS)方法了。

3. 神经调节的各种方法

有多种方法来调节记忆处理。由iEEG信号的在线分析触发的闭环刺激只是响应性方法的一个例子，即生物标志物驱动的方法。在开环的无反应性DES中，在认知处理的固定时间或连续时间施加刺激，不需要在线生物标志物分析。它仍然可以利用脑电图信号分析，如多中心研究，在没有任何刺激的情况下，在任务执行过程中，基于离线分析，在实验前确定刺激的解剖目标和参数。在实验中，固定位置(大脑中与记忆相关的光谱功率变化区域的一对电极)和电流参数(诱发最大iEEG响应的频率、幅度、脉冲宽度和持续时间)，并在预定的记忆编码时间触发DES。然而，在每次基于离线生物标志物分析的实验之后，这些都被改变了。尽管它本身不是一个响应性闭环刺激，但该方法受益于离线生物标志物分析。最后，开环DES对记忆性能产生的积极影响的幅度与后续研究中采用闭环DES所获得的效果相似。因此，脑刺激的效果可能对各种刺激方法都是稳健的，其中响应性DES只是一系列调节记忆处理的有效方法中的一个例子。

大多数先前报道DES对记忆功能有积极作用的研究都没有采用反应性刺激(表1)。许多最初的报道都是在特定的大脑目标上以固定的时间和参数连续施加电流。这种最基本的刺激类型通常可以归类为“连续”，其中电流以固定参数连续地及时传递，与“相位”方法相反，电流仅在离散时间(即相位)传递。相位方法可以使用开环和闭环刺激，其中前者无响应，不需要在线记录信号，后者基于对记录信号和生物标志物的反馈分析而响应。闭环分析通常是实时执行的，以最小的延迟关闭环路，但是来自分析的反馈可以延长更长时间。在分析记录数据中的较长长度或需要进行密集计算时，特别需要扩展循环。一个很好的例子是癫痫发作预测和预测，它使用记录信号中的昼夜节律等长期历史来进行分类分析，以估计当前(预测)或未来(预测)癫痫发作的概率。总之，从理论上讲，它仍然可以被归类为闭环响应性刺激，因为DES最终将响应于对记录信号的分析，只是在时间上有所延迟。图2总结了响应性刺激闭环的各种场景，以及对本地和远程计算的反馈分析分布。因此，响应式增产措施可以在一定的时间尺度和技术解决方案范围内实施，以实现闭环。

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图2 基于连续记录和分布在反馈响应闭环中的数据分析的自适应DES示例

包括在这一基本建议的分类方法是另一种区分的急性和慢性模式输送电流。在急性模式下，通常应用于实验室或临床环境，DES仅在一段时间内按需提供。在特定的认知过程中，如记忆编码或对开放或闭环刺激的回忆(表1)，这也可能非常短暂，尽管它们涉及复杂甚至相反的相互作用，但通常具有较短的时间尺度。另外，刺激也可以在更广泛的时间框架内延长，如在办公时间，手动调节或自动调节的高度警觉和认知活动。一个例子是在工作或学校时打开刺激，在安静清醒、休息和睡眠的所有其他时期关闭刺激，反之亦然，针对睡眠期间不同的巩固过程。相比之下，慢性模式通常应用于实验室或临床环境之外，被定义为在较长时间内维持给定的DES方法。请注意，分阶段和连续类型的DES方法都可以应用于急性或慢性模式(表1)。响应性闭环DES(方法类型)只能在主动清醒时或仅在睡眠时急剧开启，以调节睡眠依赖性记忆巩固。它也可以被习惯性地打开——刺激的类别仍然是阶段性的(不是连续的)，类型是响应的，但应用于慢性模式。这种方法的一个例子是由癫痫发作检测触发的反应性刺激，以改善患者的生活质量和一般认知功能(表1第三行)。

尽管DES有多种可能的实施方式，但迄今为止，改善记忆和认知功能的安全性和可行性的临床试验主要使用持续的慢性刺激。一项研究在海马体穹窿中使用DES，测试了对阿尔茨海默病患者陈述性记忆功能的各种神经心理学测量的影响。另一项研究针对Lewi体痴呆患者的Meynert基底核，尽管这些试验产生了有趣的观察结果，如DES诱导的闪回现象，甚至在单个病例中也有显著改善，但这种刺激对记忆表现没有一致的长期影响。在其他大型反应性刺激的纵向研究中，对认知功能的影响更为一致。例如，一项长期反应性海马刺激治疗癫痫的研究报告称，经过多年DES治疗的神经心理学评估，认知功能得到改善。然而，在这种情况下，DES是针对癫痫的病理生理活动，因此对记忆和认知的影响可能是次要的间接影响，例如在另一项关于丘脑前核连续DES的大型研究中。针对认知功能的阶段性刺激类型的安全性和有效性仍有待临床试验证明。由电生理活动的神经生物标志物驱动的响应性DES有望获得更可靠和可重复的结果，并更深入地了解潜在的神经机制。

尽管可以在非侵入性方法中实现各种刺激方法，包括响应性刺激，但从头皮脑电图、脑磁图或迷走神经信号中记录和分析大脑活动更具挑战性。这些信号的数据质量用(i)信噪比来表示;(ii)从脑深部区域记录的能力和(iii)对高频信号的敏感性优于使用侵入性电极的直接技术。此外，有创性DES比无创经颅交流电刺激/TMS更强大，特别是在脑深部目标时，无创刺激的振幅随着距离的增加而强烈降低。还有其他更实际的问题需要考虑，例如用于采样非侵入性信号的记录设备，这些设备在实验装置之外不容易穿戴。与完全可植入的侵入性设备相比，非侵入性头皮脑电图电极或脑磁成像磁铁通常不适用于实验室设置以外的应用。使用非侵入性记录和刺激方法来研究机制和调节记忆功能在实验期间的急性记忆功能和在日常生活中的慢性记忆功能存在实际局限性。

4. 调节记忆和认知的新视角

响应性DES治疗癫痫的研究揭示了改善记忆和认知的可能机制的重要见解。患者在认知任务中的表现与DES对癫痫的治疗效果一起进展。因此，对认知的积极影响可以通过减轻癫痫的病理生理活动和/或通过调节生理记忆过程来实现。最近一项反复进行记忆任务的研究的慢性记录显示，在优化DES治疗参数后，癫痫发作率逐渐降低与任务表现逐渐改善之间存在明显的相关性。

这些结果表明，DES的策略是替代夹带或试图模仿之前描述的生理上发生的活动模式。而不是改善或促进相对生理活动的记忆处理，它可能更有希望针对病理活动，干扰认知功能或调节故障的记忆处理。因此，记忆功能的恢复可能是由于病理生理上的缓解，或者是由于刺激引起的与任何大脑疾病无关的有害大脑状态的对抗。这种逻辑与一个假设是一致的，即恢复一个出现故障的过程比增强一个正常运行的过程更可行。研究发现，与脑电图频谱活动预测的“良好”记忆编码状态相比，在“糟糕”记忆编码状态下使用DES更有可能产生积极影响。换句话说，DES可以通过调整或挽救内存处理的次优状态来更有效地工作，而不是通过调节或稳定已经接近最优的状态。无论哪种方式，这两种策略都需要神经活动的生物标志物来触发时间，调整参数和/或通过监测其即时和持久的影响来改变DES的模式。一个很好的例子是，通过对前额叶前部的非侵入性刺激，在大脑后部区域诱发β频率范围内的活动后验β活动作为积极作用的生物标志物，尽管不一定反映成功记忆形成本身的活动。随着时间的推移，这些生物标志物可以用来评估和调整DES的最佳性能。

这就引出了适应性刺激的概念。它一般可以定义为由神经活动的生物标志物调节的智能和灵活的刺激。与表1中总结的经典刺激方法不同的主要特点是，它能够随着时间的推移而适应，顾名思义，它是基于生物标志物分析的历史。这与传统的响应性刺激不同，后者是由生物标志物分析驱动的，但不会随着时间的推移而根据结果进行调整。因此，可以将其视为具有参数随时间自适应的响应性刺激的特殊情况。它的第一个应用是在帕金森病的DBS治疗中。在这个特殊的例子中，β频率范围内的病理振荡作为调节运动功能的生物标志物。注意，这里的刺激也不是针对运动产生的健康生理过程来促进其潜在的神经活动，而是侧重于消除可能干扰运动产生生理过程的病理性β振荡。在自适应刺激的最初实施中，在记录的信号中检测到病理β振荡，以告知治疗性DES的位置和时间。这些可以根据即时的局部分析在线调整，也可以根据从植入设备无线传输的长期记录离线调整。前者可以被视为响应性刺激的特殊情况，因为在植入设备上立即调整参数;后者需要集成到其他计算机设备或云环境中进行更深入的分析 (图2)，这使得能够根据长时间的刺激结果来调整参数，这些结果太大而无法存储在植入设备上。将数据存储和分析分布到在线资源上，为神经活动和行为的密集跟踪和调节提供了无限的机会，作为跨时间比较的结果测量。在帕金森氏症患者和最近的癫痫患者中，这种基于生物标志物的方法可以说是适应性脑刺激成功应用的第一个“概念验证”证据。

在记忆和认知方面，这种技术现在可以对伴随记忆处理和行为的大范围脑电图频谱活动进行长期的、现实的跟踪。与癫痫或运动障碍相比，记忆处理过程中的目标位置和神经活动更难以确定，因为它们在时间上是动态的，分布在整个大脑中。时空动态通常涉及从不同脑区的多个植入电极采样的宽频谱频率范围的神经活动，这需要对记录信号进行高强度的自动化多通道分析。因此，必须根据特定神经活动的生物标志物来确定DES的特定电极引线和活动。一旦建立，这些为全自动机器学习分类提供了特征，可以在分布式外部设备或虚拟云环境的闭环中运行(图2)。探索可能的DES参数的大空间以确定最佳设置同样可以通过自动化计算方法来完成，基于期望的生物标志物结果(如果已知)。通过这种方式，必须使用各种智能数据驱动工具自动管理特定电极位置、电流参数和DES时间的选择，以有效地找到最佳解决方案。这种算法将根据记录的历史以及对生物标志物和行为的影响来确定最佳参数。否则，考虑到认知过程在时间和解剖空间上的动态性质以及各种潜在的神经活动，手动确定认知过程的调节参数变得过于耗时和难以捉摸。

随着时间的推移，灵活调整DES的位置和参数以找到最佳设置，这是自适应刺激概念的定义特征。响应式增产方法是固定在一组参数上的，没有对增产设置的结果历史进行纵向评估。自适应刺激比较各种DES参数的结果，以找到最佳设置。因此，原则上，它可以使用其他类型的脑刺激，如无反应开环甚至连续DES，只要这些生物标志物的结果跨参数集进行比较。在其最简单的形式中，它可以在特定的参数集上使用连续的DES，这些参数集固定一段时间，并根据记录的历史和离线人工专家分析生物标志物进行评估，而无需进行任何自动生物标志物分析。这与在医院门诊期间用于调整运动障碍或癫痫的DBS参数的连续方法非常相似，但关键的区别是，在经典DBS治疗中，参数调整不考虑长期的电生理记录。在这个经典病例中，调整主要是根据患者对症状的主观报告和神经学检查做出的。适应性DBS的定义特征将是考虑电生理记录的历史和生物标志物，如癫痫放电或病理性β振荡，以指导最佳参数的选择。因此，适应性刺激并不是一种新型的DES，而是一种比表1中总结的更通用、更灵活的方法，它可以使用这些方法的任何组合来调节大脑功能。

对丘脑前核的适应性刺激为记忆的慢性调节以及可能与注意力或情绪相关的其他认知功能提供了一个相关的研究案例。这种深层解剖结构最初已成为癫痫治疗的一个有吸引力的靶点，最近也用于调节记忆和认知。研究表明，持续刺激这一结构可提高记忆任务的表现一项持续刺激治疗癫痫的临床试验的纵向随访研究报告了在定期神经心理学测试中评估的对认知功能的有益影响。因此，丘脑前核成为研究和测试DES对慢性植入患者影响的一个有吸引力的目标。利用目前的技术，可以在几个月或几年的时间尺度上重复探测DES的记忆表现和潜在的神经活动。对神经活动的连续记录和对行为表现的同时评估显示，在丘脑前核中使用DES对电生理活动和言语记忆有很强的影响，即θ波功率发生了显著变化，与基线相比，记忆单词的数量也有了高达50%的改善。具体来说，在前丘脑刺激下，大约4个记忆项目的表现被改变为平均6个项目的表现(图3)。这种改善的持续时间为1年，而最近使用非侵入性经颅电刺激的研究报告为1个月这种在丘脑前核的适应性调节的强大作用与癫痫病理生理的减少以及记忆处理诱导的丘脑-海马前相互作用的生理生物标志物的调节相关(并且可能是由其驱动的)这些生物标志物非常适合用于长期适应性DES，既针对癫痫病理生理，也针对认知功能的恢复。在这个特殊的例子中，经过近2年的刺激，中度至重度的言语记忆回忆缺陷恢复到正常表现，几乎达到了健康参与者的典型水平(图3)。在适应性刺激治疗的几个月里，低频电流(2 - 7赫兹)的DES被证明在推动这种效果方面更有效。与以往研究中报道的较低程度的短期效果相比，这种des驱动的慢性改善是一项重大进步。

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图3 基于生物标记神经活动的慢性连续记录的记忆表现的长期自适应调节

这种基于客观生物标志物的自适应优化刺激的纵向记录为治疗和研究记忆和认知障碍提供了令人兴奋的前景。首先，他们正在解决关于改善记忆和认知表现方法的基本研究问题:是调整或引导一个即将失败的弱生理过程或活动更好，还是维持和保留一个可能导致成功记忆结果的强生理过程或活动更好?或者，可以特别地干扰有害于记忆功能的病理活动，例如与癫痫有关的活动。在临床上，重要的是要认识到控制疾病(如癫痫)的最佳刺激参数和时间可能与巩固记忆的最佳参数不同。这一点强调了多导联装置独立靶向不同脑回路和过程的可能性，以最佳地治疗神经系统疾病以及相关的合并症。

其次，采用自适应DES的纵向记录为大数据分析开辟了途径，可以对日常生活中连续记录的信号进行数月或数年的分析。有监督和无监督的机器学习工具对于挖掘和解释已经从世界各地的植入患者的大脑中产生的大量数据将是不可或缺的。深度学习是另一种可以应用于线性脑电图信号的工具。所有这些反过来又将导致新的生物标志物和疗法的开发，这些生物标志物和疗法可以在机器学习工具的见解支持下，由人类专家随着时间的推移灵活调整。在某种程度上，整个适应过程可以完全自动化，完全由生物标志物分析驱动。例如，随着生物标志物特征的变化，注意力和记忆功能的衰退将被自动检测到，并触发记忆测试或特定DES治疗的管理。处理将从可能的定位、时间和参数选项的大空间中确定，通过优化算法进行竞争选择。这是一个高度多维的空间，包括单个或多个刺激电极的配置、电流幅度、频率和刺激模式，如单脉冲、正弦波或方波或复杂波形。算法也有不同的类型和风格。换句话说，这将是一个虚拟的计算机“适者生存”的参数组合，由算法根据最佳输出响应自动探测和选择，这些响应可以是记忆性能的变化，也可以是电生理生物标志物。

这种与自然选择过程的类比与基于数据记录历史和假设未来结果调整的DES智能适应的概念很好地结合在一起。随着探测和分析记忆和认知背后的神经活动的神经技术的进步，我们将进入一个用于人类思维神经工程的脑机接口的新时代。这将是机器学习在神经接口上与人类学习相遇的一个点。这种界面将与目前用于运动或语音生成的界面有质的不同，后者需要的技能大部分已经学会，因此不那么动态。用于调制动态变化的内存处理的新接口需要在较长的时间内不断适应。这种适应需要考虑大脑清醒和睡眠状态的变化，并且可能需要对慢波睡眠进行连续跟踪，这现在可以通过单次颅内电极接触来实现。

5. 结论

在过去的20年里，我们看到了侵入性和非侵入性研究的出现，以提高记忆表现。他们中的大多数都集中在有限时间内相对较少的受试者数量上的刺激的急性效应，这导致了研究结果的一致性和可重复性的挑战。更大规模的临床试验使用长时间的持续刺激对长期记忆性能的影响有限。尽管令人印象深刻的技术进步和越来越多的文献显示DES对记忆和认知功能的积极作用，但我们对长时间跟踪刺激的电生理反应的理解有限，部分原因是缺乏适当的工具

除了神经生理学和技术层面上的这些挑战之外，哪些患者群体可能从DES中获益最大仍然是一个悬而未决的问题。先前的DES研究要么是在术前癫痫患者中进行的，要么是在晚期阿尔茨海默病患者中进行的。对于阿尔茨海默病患者来说，任何干预措施——无论是基于DES还是药物治疗——在非常早期甚至是临床前的疾病阶段应用时都是最有希望的。但是，在临床前患者中进行侵入性手术通常是有问题的，需要非常可靠和特定的疾病进展预测指标。脑刺激逆转晚期疾病进程的可能性更值得怀疑，仍有待在患者身上证明。

然而，关于调节记忆和认知的原则性方法，我们已经学到了重要的经验教训。有很多方法可以刺激大脑和调节记忆表现。针对支持或干扰记忆处理的特定神经活动可能是实现稳健行为结果的有效策略。验证这些活性的生物标志物是长期监测和优化新的反应性DES方法的关键。事实证明，这对用于慢性记录和刺激的新型植入式技术特别有用。自适应DES作为跟踪和调节记忆形成的高度动态过程的一种有吸引力的方法而出现。基于个性化生物标志物驱动分析的DES慢性智能适应有望不仅在神经系统，而且在神经精神脑疾病中提供强大而持久的治疗效果。

我们预见，新的慢性生物标志物自适应DES方法将推动高密度多通道记录技术的进一步发展，这些记录能够采样大规模的电生理活动，范围从神经元集合的动作电位到广泛神经群体的网络振荡。这些技术将不可避免地产生大量数据，这些数据需要分布在本地和远程处理环境中的自动化机器学习工具。反过来，技术的发展将为将响应性脑刺激的数据分析循环扩展到互联网和云计算的虚拟环境提供新的机会。它提供了前所未有的优势和可能性调制和接口与记忆和相关的认知过程的人类心灵。随之而来的神经伦理问题已经成为DES调节人类陈述性记忆的“美丽新世界”的挑战。

参考文献：Direct electrical brain stimulation of human memory: lessons learnt and future perspectives.