Molecular Psychiatry：三种主要精神疾病中的神经变异性

1.摘要

在主要的精神疾病（MPDs）中，人们怀疑存在大脑生理学的共同破坏。在这里，我们研究了休息时的神经变异性，这是一种成熟的脑功能行为相关标记，并探索了其在MPDs的基因表达和神经递质谱中的基础。我们招募了219名健康对照组和279名患有精神分裂症、重度抑郁症或双相情感障碍（躁狂症或抑郁状态）的患者。利用从静息态功能磁共振成像中获得的血氧合水平依赖性信号的标准差（SDBOLD）来表征神经变异性。通过偏最小二乘相关法来检验SDBOLD模式的经诊断中断及其与临床症状和认知功能的关系。在临床样本之外，我们估计了观察到的SDBOLD破坏模式与死后基因表达、元分析认知功能和神经递质受体谱之间的空间相关性。发现了两种SDBOLD中断的转诊断模式。模式1在所有诊断组中都表现出来，在精神分裂症中最为明显，其特征是语言/听觉网络的SDBOLD较高，而默认模式/感觉运动网络的SDBOLD较低。相比之下，模式2仅表现在单极和双相抑郁症中，其特征是默认模式/显著性网络中SDBOLD较高，而感觉运动网络中SDBOLD较低。模式1的表达与MPDs的临床症状和认知缺陷的严重程度相关。这两种被破坏的模式与基因表达（如神经元投射/细胞过程）、元分析认知功能（如语言/记忆）和神经递质受体表达谱（如D2/5-羟色胺/阿片类受体）具有不同的空间相关性。总之，综上所述，神经变异是MPDs潜在的经诊断生物标志物，其大量空间分布可以通过基因表达和神经递质受体谱来解释。MPDs的病理生理学可以通过测量休息时的神经变异来追踪，异常变异的不同空间模式产生不同的临床认知特征。

2. 引言

重大精神疾病（MPDs）的诊断取决于《国际疾病分类》（第11版，ICD-11）或《精神疾病诊断和统计手册》（第5版DSM-5）中的描述符。虽然ICD-11和DSM-5根据基于症状的标准将精神分裂症（SCZ）、重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）定义为不同的疾病，但这些疾病表现出类似的症状，如精神病特征、快感缺失和正式思维障碍。遗传学研究发现，在SCZ、MDD和BD中有多个重叠的风险基因，而认知、结构和功能连接畸变似乎在这三个MPDs中也有明显的重叠。因此，现有的证据表明，SCZ、MDD和BD具有跨越其诊断边界的遗传和神经生物学底物。这就引出了一个问题，即MPDs的神经生理学中的共同功能障碍模式是否可以追溯到特定的基因表达和神经传递模式。如果存在，这可能表明一个独特的MPDs共享病理生理因素。

在功能磁共振成像（fMRI）中，通过血氧合水平依赖（BOLD）信号测量的不同水平的神经变异性，在早期研究中被认为是一种测量噪声。然而，过去十年的调查已经确定，测量变异性是信息的，可以补充传统的基于均值的测量。最优可变性是指系统显示出足够的灵活性而不影响稳定性的动态范围。神经变异性赋予了对广泛的外部和内部刺激作出适当反应的能力。在大脑中，这种最佳范围表现出任务依赖性，并在不同的大脑网络中有所不同。例如，较高的神经变异性与更好的认知控制和处理速度有关，但较低的记忆表现。Zanella等人观察到，更好的情绪调节与感觉运动和显著性网络的神经变异性越高，而默认模式网络（DMN）的神经变异性越低。最佳范围内的神经变异赋予了对内部/外部刺激作出反应的能力，并增强了学习和环境适应，导致神经变异与行为变异和病理状态的研究高度相关。BOLD信号的标准差（SDBOLD）是一种广泛使用的基于方差的神经变异性测量方法。无任务静息态下的SDBOLD与神经发育、衰老和最佳认知功能[相关，表明其与具有显著认知变化的MPDs相关。

先前的研究表明，SDBOLD与不同的精神病理有关。SCZ 发现初级感觉运动皮层SDBOLD较低，丘脑SDBOLD较高。在MDD中，据我们所知，SDBOLD迄今为止尚未被研究，但通过脑电图测量的神经变异性与的症状严重程度和预后相关。从经诊断的角度来看，额-边缘回路的SDBOLD与注意缺陷/多动障碍、双相障碍和边缘性人格障碍中的情绪失调相关。作为SDBOLD中断的一个潜在结果，特别是在DMN中，在BD中也发现了DMN和其他脑区之间的SDBOLD平衡紊乱。虽然没有研究调查异常SDBOLD表征 SCZ，BD，MDD在一个研究中，COMT，三个MPDs的风险基因，与中断前额叶和颞叶皮质SDBOLD相关，这表明SDBOLD是一个潜在的生物诊断标志物。

为此，我们检验了在MPDs（SCZ、BD和MDD）中存在神经变异性的经诊断中断（即偏离健康个体的最佳范围）的假设，并预计这些中断会影响关键的大脑网络，如DMN。我们还研究了神经变异性的中断是否可以解释MPDs的临床和认知特征的足够的个体间差异。我们寻找了一个没有接受精神分裂症和MDD治疗的样本，以减少药物相关的混淆。为了克服这个样本中没有广泛的认知测试结果（除WAIS之外）的局限性，我们还使用元分析认知术语的大脑图来研究神经变异变化的空间分布如何与已知的认知领域相关。此外，我们还测试了这种生理测量是否与有意义的遗传和神经递质分布模式有关。将多诊断、多体素数据与多个因变量联系起来的挑战之一是在自变量集之间以及预测变量本身之间存在高相关性（共线性）的潜在结构。这在解释预测性能时带来了挑战。我们采用了一个稳健的统计方法，偏最小二乘相关（PLSC），来克服这个问题。

3. 材料和方法

3.1 被试

2014年10月至2018年6月，我们在四川大学华西医院招募了219例健康对照（HC）、82例初用药SCZ患者、111例初用药MDD患者、31例躁狂状态（BD-M）患者和55例抑郁状态（BD-D）患者。所有被试均为汉族人。所有患者均采用临床访谈进行评估，精神障碍结构化临床访谈（SCID），第四版，患者版本；HC采用SCID，第四版，非患者版本进行评估。所有患者均符合DSM-IV的SCZ、MDD或BD诊断标准。用Annett惯用手度量表进行测试，所有被试均为右撇子。我们排除了患有神经系统疾病、人格障碍、药物或酒精滥用、严重身体疾病或智商（IQ）的被试，由韦氏成人智力量表（WAIS）估计的小于70（比一般人群的平均智商小两个标准差）。所有被试在访谈前均承认了本研究的细节，并签署了知情同意书。未成年人的知情同意书由他们自己及其法定监护人签署。根据《赫尔辛基宣言》，该研究得到了四川大学华西医院机构审查委员会的批准。

3.2 临床和认知评估

采用阳性和阴性综合征量表（PANSS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和青年躁狂评定量表（YMRS）对临床症状进行评分。WAIS，中文版本，包括信息、算术、数字符号、数字跨度、块设计、图片补全和相似性，被用来估计完整、语言和表现智商。

3.3 元分析认知术语

我们使用Neurosynth（http://neurosynth.org/）数据库提取了认知图谱数据库（http://cognitiveatlas.org/）中存在的每个认知术语的元分析图，共得到123张认知术语的元分析概率图。我们将这些地图映射到Schaefer-400皮质图谱上，以进行后续的关联分析。

3.4 皮层基因表达谱

基因表达数据是基于微阵列的，并从艾伦人类脑图谱（AHBA）下载。这些大脑样本来自6名成年捐赠者。我们使用具有默认参数的abagen工具箱（https://github.com/rmarkello/abagen）对基因表达数据进行预处理，并将预处理数据映射到Schaefer-400皮质图谱上。经过预处理后，共有338个脑区，表达数据为15,631个基因。

3.5 神经递质受体密度图

使用神经图谱工具箱（https://netneurolab.github.io/neuromaps/index.html）下载神经递质受体密度图。所有地图都来自之前的独立研究，采用正电子发射断层扫描（PET）技术，包含大脑地图5羟色胺受体5HT1A，5HT1B，5HT2A，5HT4和5HT6，多巴胺受体D1和D2，大麻素受体CB1，阿片受体摩尔，代谢谷氨酸受体mGluR5，组胺受体H3和乙酰胆碱受体M1标准蒙特利尔神经学研究所空间。在随后的分析中，我们将缩放后的同一神经递质受体图进行平均，并将这些图映射到Schaefer-400皮质图谱。

3.6 MRI采集

扫描在3.0T MR扫描仪（Achia；飞利浦，阿姆斯特丹，荷兰），使用8通道相控阵头线圈。我们使用泡沫填充物和耳塞来尽量减少被试的头部运动和扫描仪的噪音。

采用磁化制备的快速梯度回波序列（MPRAGE）：重复时间（TR）为8.1 ms，回波时间（TE）为3.7 ms，反转时间（TI）为1072.4 ms，翻转角度（FA）为7°，切片厚度为1mm（无片间隙），矢状面188片，矩阵尺寸：256×256，视野（FOV）为256×256 mm，体素尺寸为1×1×1 mm。静息态功能磁共振成像图像采用回波平面成像序列（EPI）：240体积，TR：2000 ms，TE：30 ms，FA：90°，切片厚度：4mm（无切片间隙），38个轴向切片，FOV：240×240 mm，体素大小：3.75×3.75×4 mm。每次扫描后检查结构图像，如果发现任何伪影，则重复检查。为了最小化头部运动效应，对于平均FD低于0.3 mm，重复平均帧级位移（FD）大于0.3 mm的fMRI数据。

3.7 图像预处理

结构数据使用FreeSurfer（版本6.0.0，http:// surfer.nmr.mgh.harvard.edu）进行处理。从每个个体的结构图像中重建皮层的表面网格表示，并注册到一个标准的球坐标系统。fMRI数据使用FSL和FSL工具箱（6.0版，https:// fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/）进行预处理，步骤如下：(1)使用stc_sess进行切片定时校正，(2)使用mc_sess进行头部运动的刚体校正，(3)带通滤波(0.01-0。(4)(4)和有害变量（6个头动参数、白质信号、心室信号、全脑信号及其时间导数）回归，(5)使用基于边界的配准与相应参与者的高分辨率结构图像线性对准，(6)配准到FreeSurfer皮层表面模板（fslaverage4），(7)平滑与6毫米全宽半最大平滑内核，(8)获得每个参与者的SDBOLD图像通过计算预处理的标准差每个顶点的时间进程，(9)提取的顶点值的SDBOLD图像每个参与者的数据矩阵（4687顶点×498参与者）和回归出性别，年龄，FD和受教育年限的后续PLSC分析。

3.8 统计分析

3.8.1 人口统计学、临床和认知数据

我们使用卡方检验或Kruskal-Wallis检验来检验R组间的性别、年龄、FD、受教育年限、PANSS、HAMD、YMRS和WAIS量表得分的组间差异。

3.8.2 偏最小二乘相关

我们使用PLSC，myPLS工具箱（https://github.com/danizoeller/myPLS/）一些分析：(1)探索经诊断模式SDBOLD和相应的潜在变量（LV）每个被试，(2)检查多元相关SDBOLD相关和临床症状或认知得分PANSS，HAMD，YMRS，或韦，(3)检查多元相关之间的空间模式SDBOLD和AHBA皮质基因表达谱。我们将这些分析称为“Group-PLSC”、“Symptoms-PLSC”和“Gene-PLSC”关系。

简而言之，PLSC是一种搜索表示两个数据矩阵的最大协方差的LV的多元方法。协方差矩阵R首先计算为数据矩阵X和Y的乘积，然后通过奇异值分解将R矩阵分解为几个潜在分量。每个潜在分量由一个奇异值和一对奇异向量（也称为显著性）组成。采用置换检验（10,000次）建立所有奇异值的零分布，并一次评估所有潜在成分的统计学显著性，并将显著性水平设为P < 0.05。相应的LV（也称为大脑或行为得分）然后从X或Y矩阵及其相应的显著性中计算出来。LV反映了参与者对每个潜在成分的贡献。每个元素（X中的每个顶点和Y中的每个对比度）的引导比是通过将观察到的显著性除以标准误差来计算的，标准误差是通过自举（10000次）来估计的。引导比（BSR）高于2或低于-2的元素被认为具有统计学意义（等于P < 0.05）。这种方法避免了由多重测试产生的过度自由度的问题。由于我们通过排列方法同时评估所有潜在成分的重要性，而通过引导方法同时评估所有元素的重要性，因此对PLSC不需要进行多重比较校正。

3.8.3 Group-PLSC

在Group-PLSC中，我们将协方差矩阵R作为归一化的SDBOLD数据矩阵（X矩阵）和组设计矩阵（Y矩阵）的乘积来计算。根据PLSC的对比设计指南，我们采用分层方法来定义四个正交对比，考虑所有MPDs vs HC（经诊断对比），SCZ vs所有其他MPDs（非情感性精神病对比），躁狂vs抑郁状态（MDD/ BD-D：情感状态对比），双相vs 单相抑郁（双极性对比）。通过划分17个不同网络的脑网络系统中的原始分布，估计了不同脑网络上的空间分布。

为了解释样本中多个组的结果，我们对排列测试中每个具有统计学意义的中断SDBOLD模式进行了组间事后比较。LV的组间差异有统计学意义，设为错误发现率校正后的P（FDR-P）< 0.05。

3.8.4 Symptom-PLSC

我们将R矩阵作为Group-PLSC衍生的SDBOLD相关LV的产物和PANSS、HAMD、YMRS或WAIS评分进行Symptom-PLSC。在Symptom-PLSC之前回归出诊断效果，以探讨经诊断关系。采用不同PLSC分析的错误发现率（FDR）方法对结果进行了校正。

3.8.5 Gene-PLSC

我们还用R矩阵进行了Gene-PLSC，作为338个脑区的引导比率的乘积，这些区域具有AHBA的基因表达数据。对不同的PLSC分析，采用FDR方法对结果进行了校正。然后使用基因的引导比率作为富集分析的校正权重。

3.8.6 基因富集分析

我们在第一种方法中使用来自Gene-PLSC的引导比率对基因进行排序。在上升序列中，我们保留了负引导比的基因，而在下降序列中，我们保留了正引导比率的基因。然后将这些排序的序列输入GOrilla（http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il/），以识别生物过程、细胞成分或分子功能的富集基因本体（GO）术语。

3.8.7SDBOLD损伤模式与神经递质受体密度和元分析认知术语之间的关系

在进行关联分析之前，我们将每个SDBOLD损伤模式的自举比率图映射到Schaefer-400图谱上，然后使用皮尔逊系数来估计相关性。由于两个脑图之间的相关性会因为空间自相关而扩大，我们使用自旋置换检验（10000次）来生成零分布，并探究相关系数的统计意义。自旋排列测试将一个图集的包裹投影到一个球面上，并使用任意的旋转和迭代的重分配来生成具有空间自相关效应的零分布。以上所有步骤都在图1中可视化地描述。                   

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图1.对主要的预处理管道和分析框架的一般概述。预处理后，将原始BOLD图像映射到标准表面空间（fslaverage4）。计算每个顶点的BOLD信号时间过程的标准差，以获得SDBOLD图像。然后提取数据矩阵（一个顶点的每一列和一个参与者的每一行），并在回归出性别、年龄、受教育年限和逐帧位移（FD）后，乘以设计矩阵，形成Group-PLSC的R矩阵。PLSC组可以识别每个参与者的经诊断性SDBOLD损伤模式和相应的SDBOLD相关LV。然后用Gene-PLSC或皮尔逊与自旋排列测试的相关性来探讨SDBOLD损失模式与皮质基因表达谱、认知的元分析概率图和神经递质受体密度的概率图之间的空间关系。我们还使用Symptom-PLSC来研究与SDBOLD相关的LV与临床症状和认知功能之间的相关性。

4. 结果

4.1 人口统计学、临床和认知数据

五个组间的性别和FD差异无显著性差异。年龄、受教育年限、语言智商、表现智商和全智商等方面的差异均有统计学意义（P<0.05）。四组患者的PANSS、HAMD、YMRS评分也有显著性差异（P<0.001）。表1显示了更多的细节。

表1.人口统计学、临床和认知数据

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PANSS，积极和消极综合症量表，HC，健康组，MDD，重性抑郁障碍，BD-D，双相情感障碍在抑郁状态，BD-M，双相情感障碍在疯子状态，SCZ，精神分裂症，PANSS，积极和消极综合症量表，HAMD，汉密尔顿抑郁量表，YMRS，年轻狂评级量表，WAIS，韦氏成人智力量表，VIQ，语言智商，PIQ，表现智商，Full IQ，全智商。

4.2 跨诊断的SDBOLD损伤模式

Group-PLSC确定了两种模式（模式1：P = 0.002，模式2：P = 0.007）特征SCZ，MDD，BD-D和BD-M中异常SDBOLD。模式1的特点是高SDBOLD在语言，背注意和听觉网络，和低SDBOLD在DMN，控制、体感和视觉网络。模式2的特征是视觉、体感、听觉和背侧注意网络的SDBOLD较低，而DMN和控制网络的SDBOLD较高（图2C）。所有疾病均表现出明显的模式1，SCZ表现出比其他三种疾病（即经诊断和非情感性精神病效应）（图2A）。一个明显的模式2（高感觉和低DMN稳定性）仅限于MDD和BD-D（即抑郁状态效应）（图2B)。

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图2.Group-PLSC的结果。A、B SDBOLD的空间格局破坏了模式1和模式2以及事后组间比较。具有较高SDBOLD相关LV的被试在正引导率的大脑区域有较高的SDBOLD，反之亦然。C模式1和模式2相对于17个网络系统的网络级分布。PLSC，偏最小二乘相关，LV潜变量，血氧合水平依赖性信号的SDBOLD标准差。。

值得注意的是，抑郁症患者同时表现出模式1和模式2。虽然这两种模式在体素级空间分布上在很大程度上有所不同，但在某些区域，它们之间的变异模式明显相反（例如，在DMN的楔前叶区域，模式1的SDBOLD较低，而模式2的SDBOLD较高）。这种差异只占空间范围的一小部分（模式1为11.15%，模式2为14.23%）。SDBOLD这些的在SCZ中，发散区主要被破坏，去除这些区域并没有改变两种模式的网络级分布特征。

4.3 SDBOLD损伤与临床症状和认知功能之间的关系

Symptom-PLSC仅显示与模式1对应的LVs与PANSS（FDR-P = 0.028）和WAIS（FDR-P = 0.014）的得分相关（图3A）。有趣的是，与他们的周围空间分布一致，在整个诊断组中，较高的左室对应的模式1与严重的语言相关、无序和阴性症状相关，以及较低的认知功能，包括语言、表现和全智商（图3B）。另外的症状-PLSC分析仅局限于BD-D和模式2最显著的MDD组，但没有显示模式2对应的LV与PANSS、HAMD、YMRS或WAIS评分之间存在任何显著的经诊断或组特异性相关性。

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图3.Symptom-PLSC和SDBOLD异常模式与元分析认知术语之间的空间关联的结果。A由Symptom-PLSC衍生的LV之间的相关性。LV是一个反映每个被试对每种模式的贡献的分数。B Symptom-PLSC的引导显示，模式1的较高的LV与更严重的临床症状和认知缺陷有关。在Symptom-PLSC检测前，诊断效果得到回归。LV，潜在变量，PLSC，偏最小二乘相关。

4.4 SDBOLD损伤与元分析认知术语之间的关联

模式1的自举比率在空间上与语言功能相关的认知术语的元分析图相关（FDR-P < 0.05仅用于“沟通”）。一些与记忆功能（“情景记忆”、“自传体记忆”、“语义记忆”和“记忆检索”）相关的认知术语的元分析图在空间上与模式2的自举比率相关（FDR-P<0.05）。

4.5 SDBOLD损伤与神经递质受体密度之间的关系

D2和5HT2A受体的密度与模式1的引导比值呈空间相关性（r = 0.42，FDR-P < 0.05和r = 0.33，FDR-P < 0.05）。密度的MOR（r=0.44，FDR-P<0.05），GluR5（r=0.37，FDR-P<0.05），CB1（r=0.36，FDR-P<0.05），5HT2A（r=0.33，FDR-P<0.05），5HT6（r=0.31，r=-P<0.05），D1（r=0.27，FDR-P<0.05），5HT1A（r=0.23，FDR-P<0.05），和M1（r = 0.22，FDR-P < 0.05）受体空间相关（图4）。

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图4. SDBOLD异常模式的引导比的空间模式与神经递质受体密度之间的关系。相关系数是通过皮尔逊相关检验来估计的。相关性的统计学意义通过自旋排列检验进行检验。PLSC，偏最小二乘相关

4.6 SDBOLD损伤模式与皮层基因表达之间的关系

Gene-PLSC结果显示，模式1（FDR-P < 0.001）和模式2（FDR-P < 0.001）均与皮层基因表达谱相关（图5A）。模式1富集在四个生物过程和六个细胞组件在生物过程中，模式2富集在三个去细胞组件和一个分子功能（FDR-Ps < 0.05）。在负引导比（患者的低SDBOLD）高表达的基因中，模式1的两个细胞功能GO中富集，而模式2在一个细胞功能GO和一个分子功能中富集（FDR-Ps < 0.05）。这些GO术语主要与神经元的细胞成分和神经信号的传递有关（图5B）。这些富集表明了两种SDBOLD的空间格局我们观察到受到皮层基因表达谱的限制，并有不同的遗传底物。

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图5. Gene-PLSC分析结果和富集分析结果。A 来自Gene-PLSC的LV之间的相关性。B根据来自Gene-PLSC的引导比率进行排序的基因排名的富集。富集结果按不同的基因本体术语（生物过程、细胞组分和分子功能）排列。LV，潜在变量；PLSC，偏最小二乘相。

5. 讨论

通过研究三种MPDs与SDBOLD的神经变异的跨诊断模式，我们确定了两种具有不同的遗传、神经受体、临床症状和认知相关性的空间破坏模式。模式1高可变性的peri-Sylvian语言/听觉系统和低的DMN/认知控制系统可变性是一个共同特征在所有MPDs，特别明显存在于精神分裂症，和相关D2和5HT1A分布，而模式2主要体感和运动参与抑郁症和相关多个神经递质受体分布。只有模式1与症状负担和认知功能相关。这两种模式有不同的遗传和神经生物学底物。

5.1 跨诊断的 SDBOLD损伤模式

所有患者组均表现为SCZ>BD-M>BD-D-D/MDD的模式1，因此遵循从MDD到精神分裂症的精神病连续体。模式1的特征是DMN中SDBOLD较低。DMN在内部和外部环境监测和自我处理中起着关键作用，在SCZ、BD和MDD中经常报道DMN的网络内和网络间损伤。DMN中SDBOLD的减少可能反映了自适应信息处理能力的减弱，随着我们从MDD转向BD和SCZ，程度可能会增加。躯体感觉和视觉网络中较低的SDBOLD也与之前的研究相一致，即这三个MPDs之间的这些网络的连接降低。

模式1的一个显著特征是所有MPDs的SDBOLD较高。这包括语言和听觉网络，涉及语音/语言习得、处理、分析和生产。Symptom-PLSC显示，模式1的高LV与较高的无序和消极症状（特别是情感迟钝、融洽关系差、对话流减少、概念混乱和抽象思维减少）评分和较低的语言智商相关。语言神经基质变异性的异常增加可能反映了认知控制不足，而这对正常的交际功能至关重要；这与之前在精神分裂症中发现的功能连接的更高变异性相一致与更高概念混乱的关系。模式1和沟通功能的元分析图之间的空间关联也支持了我们关于语言相关症状和认知的推断。沟通的贫困和混乱是混乱症状维度的核心表现，也被描述为“形式思维障碍”（FTD）。虽然FTD多见于SCZ，但先前的研究表明双相障碍和MDD都有这种症状，而严重程度为SCZ > BD > MDD。FTD的发生和严重程度与白质和灰质结构的破坏有关。我们之前的研究也发现了SCZ周围区髓鞘增生及其与概念混乱的关系。目前的研究结果表明，周围较高的SDBOLD可能是语言相关认知的经诊断因素，当突出时，表现为精神分裂症样特征，包括FTD。

除了跨诊断模式1外，我们还发现了一种抑郁特异性模式2，其中在DMN和控制网络的某些部分发现了较高的SDBOLD，而在听觉、体感和视觉网络中发现较低的SDBOLD。这一观察结果与Martino等人报道的结果一致，即DMN和躯体感觉网络之间的SDBOLD显著失衡，这是由于抑郁症是DMN的SDBOLD增加，而BD 是躁狂的。在DMN患者中，神经变异性较高，但在感觉运动网络中较低，这可能与BD-D患者在经历精神运动抑制时转向过度自我聚焦的倾向有关。我们的研究结果支持了这一理论，并认为MDD的抑郁状态也与BD-D具有相同的神经生物学中断。在Symptom-PLSC中与模式2缺乏相关性表明，这种抑郁特异性的中断模式并不随症状的严重程度呈线性变化，但很可能是抑郁状态的一个不变特征。模式2与记忆和信念的元分析认知领域的空间关联提供了SDBOLD损伤和认知障碍和抑郁症中所见的偏见之间的潜在联系。

5.2 解码SDBOLD损伤的模式

在确定了两种SDBOLD损伤的模式后，我们在神经递质和遗传方面对它们进行了解码。以往的研究表明，SCZ的病理生理机制与多种神经递质系统有关，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酰胺和-氨基丁酸（GABA）。我们发现SCZ-显性模式1的空间格局与D2和5HT2A受体的皮质密度相关。D2受体是典型和非典型抗精神病药物最重要的靶点。我们之前的研究还发现，D2和5HT2A受体变异之间的相互作用与精神分裂症[82]患者对抗精神病药物的短期反应有关。模式1在MDD和双相障碍中也很突出，其中抗精神病药物在治疗上是有用的，特别是双相障碍的急性躁狂期和治疗耐药性的MDD。我们的研究结果表明，D2和5HT2A相关的分布神经变异模式可能是MPDs的一种潜在的经诊断病理生理学机制。考虑到多巴胺受体的激活可调节SDBOLD，而基线SDBOLD可预测SCZ患者行为的改善，未来的研究可能会研究SDBOLD是否能预测抗精神病药物治疗的预后。与模式1相比，模式2与几种神经递质受体有关，包括5HT1A、5HT2A、5HT6、CB1、D1、M1、mGluR5和MOR受体。这些受体都与MDD的病因学和病理生理学有关，反映了抑郁症特异性SDBOLD模式2的神经生物学底物的复杂性。物理治疗，如经颅磁刺激（TMS）和直流电刺激（tDCS），用于治疗抑郁症，可以通过直接刺激靶脑区来调节多个神经递质系统。基于所观察到的SDBOLD模式中断与神经递质受体的皮质分布之间的关系，我们推测抑郁症患者脑刺激的个体化目标选择可能受益于对患者SDBOLD模式中断的研究。

Gene-PLSC结果显示，这两种SDBOLD模式与不同的皮层基因表达谱相关。这些基因大多富集于与神经信号传递或神经元结构相关的基因集中。基因的富集只在质膜和神经元投射基因集的两种模式中重叠。模式1相关基因主要富集于与神经信号传递调节和特定突触类型相关的基因集，而模式2相关基因主要富集于与神经信号传递过程相关的基因集，如化学突触传递和细胞金属离子稳态。此外，在钙离子结合基因集合中富集的模式2相关基因，也被发现与MDD的功能梯度理解相关。钙离子结合对于细胞内信号传导至关重要，而MDD患者的前额叶皮质中的钙相关神经元减少。我们的研究表明，MDD和BD-D中的SDBOLD共享这种遗传底物。在缺乏患者特异性的体内基因表达测量的情况下，我们的研究结果只能作为MPDs中上游基因表达与下游病理生理之间相互作用的间接线索。

5.3 局限和结论

我们的研究有几个优势，包括招募未接受治疗的样本，包括受体密度、遗传本体论、元分析认知功能、临床/认知评分和脑成像，以寻求对经诊断病理生理学的见解。然而，还需要考虑一些限制。我们使用了一个单一的诊断系统-使用DSM-IV来探索群体效应。其他基于标准的定义（如DSM-5、ICD- 11）对结果的影响是未知的。但是，在修订版本中建立了显著的连续性，因为不会对观察到的结果发生重大变化。在我们的研究中，不同诊断组的样本量不平衡。BD-M组的样本量较小，因为在招募处于狂躁期的患者进行脑成像研究的明显挑战；因此，我们不能排除BD-M与BD-D对比中的2型错误。此外，考虑到对fMRI数据的纯数据分割分析可能会引入假阳性或过拟合的风险，有必要进行后续研究，通过使用相同方法的独立复制来证实我们的发现。为了促进这一点，我们已经使我们的分析代码可以公开可访问。在本研究中，我们使用SDBOLD来测量神经变异性。神经变异性可以通过其他方法来测量，包括多尺度熵（MSE）、频谱功率和噪声相关性。虽然一项研究使用MSE发现SCZ和双相障碍患者有高MSE颞中回和低MSE楔前叶和扣带回，部分与我们SDBOLD发现重叠，其他措施的选择可能对结果有不同的影响。未来的面对面的研究可能会澄清这一点。虽然我们将大脑功能的改变与元分析的认知功能、神经递质受体密度和基因表达谱联系起来，但功能磁共振成像、PET和微阵列数据来自不同的参考样本，而不是来自这里报道的患者。这些结果只能提供SDBOLD改变的遗传和神经生物学底物的间接线索，但不能表明在报告的临床样本中存在报告的认知、遗传和神经递质缺陷。

总之，我们确定了主要精神疾病中神经变异性的两种经诊断变化模式，它们可能是由特定的遗传和神经递质谱驱动的。重要的是，这些损伤锚定在特定的症状维度或认知功能上，提高了诊断边界。我们的结论是，关键认知系统的跨诊断参与及其多巴胺能和5-羟色胺能基础解释了我们在主要精神疾病的诊断连续体中症状和认知缺陷的严重程度。

参考文献：Neural variability in three major psychiatric disorders.