Molecular Psychiatry：家庭收入对儿童脑功能连接的影响

摘要：较高的家庭收入F1与较大的皮质灰质体积和儿童认知能力的提高有关。然而，人们对Fl对大脑功能和结构连接的影响知之甚少。本横断面研究调查了Fl对9-11岁儿童大脑连通性和认知表现的影响。低Fl与默认模式网络(DMN)、上下顶叶皮层和小脑后部的整体功能连接密度(gFCD)下降有关，而运动、听觉、外皮层视觉区和皮质下区域的gFCD增加有关。认知表现部分介导了语速与DMN连通性之间的关联，而DMN连通性不介导语速与认知表现之间的关联。相比之下，Fl与结构连通性之间没有显著关联。研究结果表明，较差的认知表现可能反映了多种因素(遗传、营养、父母互动的水平和质量以及教育暴露)，导致低收入家庭儿童DMN功能连通性降低。需要后续研究来帮助澄清这是否会导致这些儿童随着年龄增长而结构连通性下降。

1. 引言

2020年，美国有3700万人(12.9%的女性和10.6%的男性)生活在贫困中，贫困主要影响没有丈夫的单亲家庭(24.9%)、残疾人(25.7%)和六分之一的儿童。美国原住民(25.4%)、黑人(20.8%)和西班牙裔(17.6%)社区的贫困率高于白人或亚裔社区(10.1%)。贫困会影响认知能力的成熟，部分原因是营养不良、父母教养和教育质量下降，贫困还与学习成绩差、受教育程度低和精神病理症状出现频率高有关。事实上，认知缺陷和社会情感发展受损与社会经济劣势和环境逆境有关，后者往往在以后的生活中表现为疾病。考虑到生命早期执行功能的可塑性，那些在低收入家庭长大的人出现健康问题和认知能力下降的风险更高。在儿童和青少年中，执行功能和较高的母亲教育水平与更大的年龄相关的皮质厚度下降有关。贫穷也会影响大脑的成熟。例如，我们和其他人最近报道了家庭收入(Fl)、认知表现和大脑形态测定之间的关联，例如，来自低收入家庭的9-10岁儿童的认知表现较差，皮质灰质体积较小，皮质面积较薄。此外，较低的社会经济地位(SES)与较薄的前额叶皮层(PFC)和较小的支持语言、空间技能、来自低收入和高收入家庭的儿童的大脑连通性也可能不同，PFC区域的大脑结构和功能的耦合发育变化介导了与年龄相关的执行功能改善。然而，人们对Fl对大脑连通性的潜在影响及其对认知的影响知之甚少。在12个预定义静息状态网络(RSN)的功能连通性研究中，在青少年大脑认知发展(ABCD)研究中(n= 9475)，9-10岁儿童(n= 9475)中，较高的需求比与听觉和感觉运动(SMN)网络之间的连通性较低相关，并且与这些网络与高阶认知网络的连通性增加相关，但其认知后果未被报道。一项同样在ABCD数据集(n=5937)中使用机器学习的研究表明，分割的功能连接体可以预测SES和一般认知能力。此外，在儿童、青少年和年轻人中，较低的Fl、Fl-需求比和区域剥夺指数与杏仁核和腹内侧PFC之间较弱的耦合有关。然而，其中一些发现的可重复性是不确定的。本研究旨在评估Fl、认知表现和功能连接指标之间的关系，以及它们在ABCD研究中9-10岁儿童(n=8739)的可重复性。考虑到认知表现与成人DMN连通性的关联以及与儿童收入的关联，我们假设高Fl与DMN中枢更高的功能连通性以及更高的认知表现有关。我们还使用因果中介检验了认知表现会介导Fl对DMN连通性影响的假设分析（CMA）。

2. 材料和方法

2.1 参与者

青少年大脑认知发展研究是一项对11800多名9-10岁儿童进行的多地点纵向研究。家长提供书面的知情同意书，儿童提供书面的参与同意书。招募复制了美国一般人口的人口统计学特征。英语流利的儿童被排除在外，如果他们有医学、神经学或认知问题、英语水平差或MRI禁忌症。ABCD研究在全美21个数据收集点获得了当地机构审查委员会(IRB)的批准，并获得了加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的集中IRB批准在本研究中，我们分析了ABCD 2.0数据发布中的9521名儿童的神经成像和行为数据，其中静息状态fMRI数据以连接信息技术倡议(CIFTI)格式提供。我们排除了560名在静息状态fMRI中头部运动过度的参与者(>50%的时间点帧间位移(FD) <0.5 mm)。因此，研究认知表现、脑容量和静息状态功能连通性的最终样本包括8961名儿童(4357名女孩和4604名男孩)。结构连通性指标的研究仅限于在西门子扫描仪上接受MRI的5947名参与者(2855名女孩和3092名男孩)，不包括在GE (N=1983)或Phillips (N-1031)扫描仪上接受MRI的3014名参与者，因为在ABCD研究中，各MRI扫描仪的分数各向异性和平均扩散率指标变化很大

2.2 MRI数据

对于功能连接分析，我们使用了ABCD脑成像数据结构(BIDS)社区收集（美国广播公司），其中包括10038名通过质量保证的儿童静息状态fMRI数据。ABCD- bids使用了改良版的HCP管道，以适应来自所有21个ABCD位点的GE、Phillips和Siemens扫描仪和头部线圈，从而最大限度地减少了MRI扫描仪差异带来的不必要的可变性(补充方法)。对于结构连通性分析，我们从NDA (https://nda.nih.gov/)下载，并使用在其他地方详细描述的表格扩散成像指标。

2.3 再现性

参与者被分成3个独立的人口统计学匹配的子样本: 发现(N=4405，女孩=2181)，复制(N=4334，女孩= 2066)和正态(N=222;女孩=110)使用ABCC的“匹配组”状态，该状态基于可能影响大脑发育的社会人口因素(年龄、性别、种族、年级、父母教育的最高水平、惯用手)。在发现和复制子样本之间，脑容量、年龄和MRI制造商比例的差异很小(表1)。

2.4 rsFC

静息状态功能连通性(rsFC)用于评估大脑中fMRI信号与特定种子区域信号的相关性。rsFC是用connectome工作台(https:// www.humanconnectome.org/software/connectome-workbench)计算的。具体来说，楔前叶(PRECUN;中心顶点13309，左大脑半球)，运动皮质(M1;中心顶点# 4451。右脑半球)和腹内侧眶额皮层(mOFC;中心顶点# 21357，左大脑半球)，这是Fl对gFCD影响最大的区域，用于绘制rsFC。

2.5 统计分析

本研究的大样本量允许检测到非常小的影响(f>0.002)。在独立的正态性子样本中，我们使用Shapiro-Wilk正态性检验证实了成像指标的正态分布 (W>0.98;p > 0.05)。在进行统计分析之前，我们删除了部位和扫描仪特异性的差异，回归了参与者头部运动的影响，独立于男孩和女孩，并删除了与年龄和种族相关的不必要的影响[白人，非裔美国人，西班牙裔，亚洲人，其他]。然后，在Matlab中对发现和复制子样本进行了独立的协方差因子分析(ANCOVA)。在后续的ROl分析中，使用线性回归来消除脑容量的影响，并在r中进行ANcovA。为了校正AtlasTrack中91282个灰度坐标或42个主要白质束的多重比较，我们使用了错误发现率校正阈值pFDR <0.05。

表1 Discovery和Replication样本的特征

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图1 家庭收入(FI)、认知、灰质。密度图显示了家庭收入等级的分布（A）和4,492名男的认知总分（B）。密度图显示了家庭收入等级的分布(FI;4,247名女孩(红色)和4,492名男孩(蓝色)的认知总分(B)。年龄校正后的综合总分与FI (C)和灰质体积(D)，女孩和男孩独立平均。高FI与较大的总脑和灰质(GM)体积呈线性相关，独立于男孩和女孩(E和F)。FI括号:1)< 5000美元;2) 5000 - 12000美元;3) 12000 - 16000美元;4) 16000 - 25000美元;5）25000 - 35000美元;6) 35000 - 50000美元;7) 50000 - 75000美元;8) 75000 - 100000美元;9) 100000 - 200美元。

3. 结果

3.1 Fl与认知表现

Fl呈左偏态分布(偏度=-1.31)，峰度较小(0.54)，60%的儿童Fl>7(图1A)。在男孩和女孩中，总综合评分具有中等偏度(-0.32)和峰度(0.36)，并且与Fl呈线性增加(p<3E-08，双侧Pearson相关)，与灰质体积呈非线性增加(p<0.01)(图1B-D)。与美国一般人口相比，低收入家庭的代表性较低，因此Fl分布是倾斜的。虽然ABCD中使用的认知测量尚未在大样本儿童中报道，但我们预计，由于美国父母收入和受教育程度较高，这些测量结果会偏向左侧。

3.2 脑容量

在男孩和女孩中，Fl升高与颅内、全脑、灰质、白质、小脑和皮质下6个主要脑区体积增大呈线性相关(R>0.95; p<4E-05，双侧Pearson相关; 图1E、F)。

3.3 全局FCD

儿童的平均gFCD模式与成人相似。具体来说，静息状态网络(RSN)的楔前叶(PRECUN)、后扣带、枕叶和下顶叶核心区域显示出最强的gFCD中枢(图2A)，与先前的研究一致。在发现和复制样本中，gFCD的灰度坐标之间的高相关性(R>0.99)证明了这种模式的高可重复性。纵向ANCOVA揭示了高Fl托架与区域gFCD之间的关联，其中主要gFCD中心最强(图2A)。较高的Fl托架也与较低的体运动皮层、颞中视觉区(V5)、颞上和海马旁qyri以及大部分皮层下区域的gFCD相关。在发现和复制样本中，这些统计效应(t-score)的灰坐标之间的高相关性(R=0.86)表明Fl对gFCD的影响具有高可重复性(图2A)。

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图2 家庭收入(Fl)与功能连接之间关联的可重复性。Fl与楔前叶整体功能连接密度(A)和静息状态功能连接(rsFC)模式呈正(红黄)和负(蓝蓝)相关(B)，运动神经(C)覆盖在大脑外侧和内侧表面的种子(黄色高亮部分和红色箭头)，以及用于发现(2181名女孩和2224名男孩)和复制(2066名女孩和2268名男孩)样本的模板大脑的正交视图。统计模型:ANCOVA。采用fdr校正阈值P<0.05显示t评分图(2<lT-scorel<7)。

3.4 rsFC

PRECUN种子的功能连接模式与DMN的功能连接模式是一致的，具体而言，PRECUN中枢与角回、海马旁回、颞中回、内侧PFC、小脑下后叶、尾状头部和杏仁核具有较强的双侧连通性(P<0.05, fdr校正;ANCOVA)。PRECUN双侧rsFC呈阴性，在顶叶、颞叶、枕叶、前运动和背外侧前额叶皮层呈任务阳性。发现和复制样本中的PRECUN-rsFC在灰色坐标上的高相关性(R>0.99)证明了这种模式的可重复性。高Fl与DMN区域的高正连通性和任务阳性脑区与PRECuN种子的负连通性相关。这种模式在发现和复制样本中的重现性很高(R=0.86;图2B)。M1种子与运动和运动前区、岛区、舌区(三角部、边缘上、颞极、颞上回和中颞回)和内侧DMN区呈正连通性，与枕部视觉区呈负连通性(P<0.05, fdr校正。发现和复制样本中M1-rsFC的高相关性证明了这种模式的可重复性。高Fl与额上回、语言区、双侧壳核和小脑后下叶的正连通性较高有关，而初级SMN和视觉皮质区与M1种子的负连通性较高。这种模式在发现和复制样本中的重现性也很高(R=0.83;图2C)。mOFC种子与DMN、纹状体、杏仁核、海马和小脑前叶具有双侧正连性(P<0.05, fdr校正;ANCOVA，图S8)。发现和复制样本中mOFC-rsFC的高相关性(R> 0.99)证明了这种模式的可重复性。Fl对脑组织mOFC-rsFC无显著影响。这些区域的gFCD平均值与局部rsFC呈高度相关(R>0.51;p < 2 e -16 )。

3.5 ROI分析

PRECUN和mOFC的平均脑容量校正局部rsFC与总认知评分和Fl成比例增加，独立于女孩和男孩(p<1E-08，双侧;图3)。在PRECUN-rsFC测试中，Fl和认知总分与性别的交互作用显著，女生对Fl和认知成绩的影响强于男生(p<0.02, F>5.4)。M1种子中M1- rsfc的负相关在Fl中不明显(p<0.007;图3)，认知总分弱(p<0.05)。在这些ROI中，gFCD与总认知和Fl有类似的关联。

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图3利益区域(ROI)分析。较高的认知表现和家庭收入等级(Fl)与楔前叶(PREcuN)和腹内侧眶额皮质ROl的局部静息状态功能连接(rsFC)脑容量校正平均值增加呈正相关，与运动皮质(M1) ROI的局部rsFC脑容量校正值负相关。

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图4 因果中介分析(CMA)。热图显示了显著比例的直接(ADE)和因果中介(ACME)的影响连接脑指标的2种不同的CMA模型。静息状态功能连通性的平均脑容量校正值(rsFC; A)和全球功能连通性密度(gFCD; B)。

4. 讨论

童年贫困与皮层灰质发育障碍有关，与行为、情绪和认知方面的变化有关，这些变化与以后生活中的精神病理有关。在这里，我们展示了一大批9-10岁的美国男孩和女孩，儿童贫困与大脑连通性的变化有关，而大脑连通性的变化部分是由与收入相关的认知表现差异所介导的。对顶点数据驱动的gFCD和假设驱动的种子脑相关性的独立分析显示，低收入家庭的儿童在DMN中心和网络内连接方面的连通性较弱，这种模式也与较低的认知表现有关，并且在SMN中心和网络内和网络之间的连通性比高收入家庭的儿童强。因果中介分析表明，认知表现的部分中介解释了Fl对大脑整体和局部功能连接的总影响的重要比例后部和前部DMN这与认知表现在Fl和灰质体积之间的部分中介作用是一致的。大脑结构、功能和认知表现反映了多种因素，包括胎儿期和儿童早期和晚期的遗传和环境暴露，包括SES及其相互作用。我们的研究结果提供了证据，证明贫困通过损害DMN功能连接间接地对认知表现产生负面影响，进而可能进一步加剧认知表现差和学习成绩差。

在本研究中，无论是男孩还是女孩，高Fl都与较高的认知表现相关，这与先前的研究一致。这与高收入家庭的孩子通常接受更好的教育、生活在更好的社区、有更好的营养和睡眠行为的观念是一致的，这可能对儿童的大脑发育产生独特的影响，并提高他们成年后获得职业成功的机会。另外，我们报道了Fl的增加与颅内、灰质、白质、皮质下、小脑和脑体积的增加有关，这与Fl对脑结构发育的影响是一致的，这是相关的，因为缺乏资源可能对大脑发育产生深远的影响。例如，最近有文献表明，生活在向低收入家庭提供更多现金福利的州的儿童，海马体体积低Fl的负面影响得到缓解。

综上所述，这些发现突出了反贫困项目的相关性，以抵消低社会经济地位对儿童大脑、认知和教育表现的负面影响。和复制样本，女孩比男孩更强。我们发现儿童时期认知表现和DMN连通性之间存在强烈的正相关(p<1E-13)，这与成年后期的研究结果一致;然而，该研究并未发现RSN连通性与Fl之间的关联。我们对这一差异的解释表明，与成年后期相比，Fl在儿童时期更大程度上塑造了认知和大脑连通性，此时大脑的神经可塑性最强，因此更容易受到环境影响。虽然儿童时期低收入的认知影响是持久的，持续到成年，但英国生物银行成人队列研究中缺乏与Fl的关联，这可能反映了该分析是基于他们成年后的收入，而不是他们童年时期的Fl。我们的研究结果与ABCD的研究结果不同，后者报道了更高的fl -需求比与更高的SMNDMN连通性之间的关联。这种差异可能反映了与之前的研究不同，我们控制了脑容量和头部运动对功能连接指标的影响，这对于识别弱(n-0.02)但独特且可重复的Fl效应至关重要，这些效应不会被运动伪影和脑容量混淆。由于较好的认知表现与较强的DMN前后连通性有关，我们假设较高的Fl与较高的后DMN功能连通性之间存在关联。

我们的研究结果证实了这一假设，即使在校正了IF对脑容量的影响之后，这表明Fl与gFCD和rsFC的关联不是由脑容量驱动的。研究结果在《发现》杂志上可重复我们发现，高Fl与运动皮层和语言网之间的高连通性有关，我们在先前的工作中描述了。这一发现与Fl对SMN与高阶认知网络之间功能连通性的影响一致。

认知表现受到多种因素的影响，包括遗传和神经发育暴露(营养、睡眠行为、身体活动)之间的相互作用，其中父母刺激的水平和质量至关重要。事实上，父母刺激的质量已被证明有助于低社会经济地位对儿童学业成绩的不利影响。由于Fl包含了已知影响认知发展的各种社会经济因素，我们使用Fl作为儿童所面临的认知刺激和教育挑战水平的间接衡量标准，并验证了认知表现会驱动Fl对功能连接指标的影响的假设，这与家庭经济地位对儿童认知能力和大脑形态计量学的影响一致。我们发现认知表现的中介效应可以解释Fl对DMN连通性的影响。这一发现与本研究中Fl对脑容量影响占总影响的24%的认知表现的部分中介作用以及ABCD儿童认知表现对脑形态计量学的中介作用一致。认知表现对局部和全局M1连通性缺乏显著的中介作用，这凸显了认知对DMN连通性的中介作用的特异性。不同的是，连通性指标的部分中介解释了Fl对认知表现的总影响的<4%。我们的研究结果表明，我们在ABCD儿童中观察到的与Fl相关的认知表现有助于Fl和DMN连通性之间的联系。虽然我们研究的横断面性质不允许我们授予因果关系，但ABCD的纵向设计将允许测试家庭收入增加的儿童是否会表现出更好的认知表现和增强的DMN连接。同时，我们的研究结果进一步强调了预防策略的重要性，以尽量减少贫困对儿童认知和大脑发育的不利影响。在我们的分析中，我们没有发现Fl对脑容量混杂效应控制的白质扩散指标的影响。这进一步强调了Fl对功能连通性影响的特异性。在这方面，值得注意的是，Fl对大脑功能连通性的影响(补充图S3)与大脑中显示最强连通性的中枢区域(补充图S2)非常吻合。这表明，儿童时期与低Fl相关的疾病可能无法在不影响结构连接的情况下适当刺激大脑以促进强大的功能连接。然而，该纵向队列的未来研究将能够测试长期缺乏功能连接激活是否会导致较弱的结构连接。我们的研究有一些局限性。本研究参与者的年龄范围狭窄，限制了结果在其他大脑发育阶段的推广。在ABCD研究中，极低收入家庭的代表性低于美国总人口，虽然ABCD样本和美国总人口在较低水平上具有相似的父母教育(例如，ABCD中68%的父母和62-67%的美国成年人至少完成了一些大学学习)，但在ABCD中完成学士学位的比例(55%)高于美国人口(46%)。我们的分析没有评估遗传学如何影响Fl对认知和脑神经发育的影响，这是一个值得进一步研究的领域。最后，认知综合评分是一个粗略的测量，未来的研究可能会对Fl对大脑和行为的影响有更多的发现。本研究表明，家庭收入与9-10岁儿童的脑容量、认知表现和功能(但不是结构)连通性指标之间存在可重复的小关联，而Fl对脑容量的影响并未混淆。中介分析表明，较低的DMN连通性可能反映了认知能力受损，这与成长于低收入家庭有关。

参考文献：Effects of family income on brain functional connectivity in US children: associations with cognition.