Nature Neuroscience：从大脑MRI中对皮层相似性网络进行稳健估计

    结构相似性是磁共振成像（MRI）皮层连接组学日益关注的焦点。在这里，我们提出了形态测量逆散度（MIND），一种新的方法，基于它们的差异来估计皮层区域之间的相似性。与之前跨越3个人类数据集和1个猕猴数据集的11000次扫描的形态相似网络（MSNs）方法相比，MIND网络更可靠，更符合皮层细胞结构和对称性，与轴突连接束追踪测量更相关。来自人类T1加权MRI的MIND网络比MSNs或来自束状融合加权MRI的网络对年龄相关的变化更敏感。皮层区域之间的基因共表达与MIND网络的共表达比与MSNs网络或束造影的耦合更强。MIND网络表型也更具遗传性，特别是结构分化区域之间的连边。MIND网络分析为使用现成的MRI数据的皮层连接组学提供了一个经过生物学验证的透镜。

2.引言

      对人类大脑的单一结构磁共振成像（MRI）扫描包含了大量的信息。例如，标准的基于MRI的皮层表面重建包括数十万个顶点，每个顶点都有许多特征或表型。整合这些丰富的信息来模拟大脑的结构，这一具有挑战性的任务对于更好地理解健康和紊乱的大脑发育和功能至关重要。

      传统上，大脑结构的单变量研究集中于单个MRI特征，如皮层厚度（CT）或体积，最近在这个方向的大规模研究绘制了多个区域（皮层和皮层下）灰层体积的发展轨迹。然而，大脑区域并不是孤立地运作或发育的，而是形成了一个完整的、基因协调的、解剖学上相互关联的网络。准确地建模大脑的网络结构或连接体对于理解其在典型和非典型功能和发育中的假定作用至关重要。近年来，结构相似性网络的构建已成为一种很有前途的方法，可以将多个结构MRI特征整合到生物学上相关的单个被试连接组中。形态相似性网络（MSNs）是这种方法的原型，它是基于表示每个大脑区域为一个向量一些MRI特征，通常包括宏观结构指标，例如CT和微观结构指标，例如，纵向松弛时间（T1）和横向松弛时间（T2）加权数据之间的T1w/ T2w比值，这是皮层髓鞘形成的标志。然后，通过（标准化的）区域特征向量之间的两两相关性来估计区域之间的形态测量相似性。

      虽然构建简单，但它已经证明了结构相似性网络将宏观MRI表型与其神经生物学底物联系起来的前景。例如，在300名健康年轻人中，MSNs比弥散加权成像（DWI）数据的类似网络更可靠地概括了已知的脑组织原理和皮质细胞结构类。此外，猕猴MRI数据中的单分散神经网络与束追踪测量的金标准轴突连通性呈正相关。最有前景的一点是，MSNs在大脑结构、皮层基因表达和遗传学之间提供了一个有用的桥梁。例如，通过结合艾伦人类大脑图谱（AHBA）皮层转录组数据和结构核磁共振的六种不同的染色体拷贝数变异（CNV）疾病，Seidlitz等人表明，形态相似性的变化引起每个CNV非常相似的空间模式表达基因影响染色体。其他研究表明，精神病障碍、重度抑郁症和阿尔茨海默病的形态测量相似性的变化与疾病相关基因的皮层表达相对应。

      尽管MSNs很有前景，但它们存在两个技术上的限制：(1)它们将基于MRI的皮层表面重建的丰富顶点水平数据减少为每个区域每个特征的单一汇总统计；(2)它们的构建是基于标准化统计（z分数），这不切实际地迫使每个MRI特征在皮层区域具有相同的变量。虽然其他工作已经探索了直接从顶点级数据中测量的结构相似性，但这些方法仅限于使用单一的结构特征，如CT或灰层体积。

      在这里，我们提出了形态测量逆散度（MIND）作为一种新的方法来估计结构相似性网络从MRI数据。每个皮层区域的特征是在多个顶点上测量的多个结构MRI特征的多维分布——例如，CT和曲率的顶点级测量。每对区域之间的MIND相似性，该相似性来自于它们之间的多元分布之间的对称Kullback–Leibler（KL）散度（也称为Jeffrey’s散度）。

      使用超过11000扫描从三个大型人类群体和一个非人类灵长类动物，我们比较MIND网络和MSNs网络和DWI生成的纤维素追踪数据，这套分析旨在评估其相对性能对三个主要标准，即：(1)技术可靠性，由主体之间的可变性和噪声弹性；(2)生物效度，通过概括已知的皮层组织解剖原理，结合基因表达和遗传力；(3)发育敏感性，通过从大脑网络的个体差异中预测年龄。

3.结果

3.1. MIND估计

      构建MIND网络的流程总结见图1。在这些方法中，MIND除了描述了用于估计对称多元KL散度的k-最近邻算法外，还提供了对结构相似性网络一个更严格的定义。

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图1. MIND估计。作为输入，我们使用了由FreeSurfer的recon-all命令从T1w MRI扫描中生成的皮层表面的网格重建。这个曲面可以用一组顶点来描述（fsaverage模板每个半球163,842个顶点）。每个顶点均有五种结构性MRI特征：CT、SA、Vol、MC和SD。为了估计皮层区域之间的相似性，我们对所有顶点上的每个MRI特征进行了标准化，然后汇总每个皮层区域内所有顶点的所有MRI指标（由先前的分割模板定义），形成一个区域多元分布。然后，我们使用k-近邻密度算法编译了一个成对的距离矩阵来估计每对区域多元分布之间的对称KL散度，也称为杰弗里散度。最后，我们对区域a和b的KL散度KL（a，b）进行转换，以估计区域间的MIND相似性，边界在0和1之间，值越高，相似性越大。区域a和区域b的说明性分布以散点图矩阵表示，对角线面板显示五个结构特征的边单元分布，而非对角线显示每个成对的二元关系。底部行：可视化一组意味着MIND相似矩阵和皮层表面地图的两个基本MIND网络表型，即皮层节点之间的边（前2%）和加权节点度，计算的平均边缘权重318个皮层节点定义的DK分割。

3.2.数据与网络建设

      作为我们主要的人类MRI数据集，我们使用了来自青少年大脑认知发展（ABCD）研究的10,367名个体（年龄在9-11岁）的数据，其中包括641对双胞胎。我们还扩展了我们的分析到人类连接组项目-青年成人（HCP-YA，n = 960, 21-35岁）和人类连接组项目-开发（HCP-D，n = 655, 8-21岁）队列，两个独立的数据集，包括不同年龄组的个体。对于每个个体，我们使用Desikan-Killiany（DK）图谱的对称细分为318个相似体积的包裹来构建MSNs和MIND网络，从此称为DK-318。我们使用图1中所示的5个形态学特征来构建MIND网络和MSN结构：皮层厚度（CT）、平均曲率（MC）、沟深（SD）、表面积（SA）和灰质体积（Vol），这是通过结合局部厚度和面积的测量值在顶点水平上估计的。这些特征很容易从单独使用T1w图像的标准MRI处理管道中获得；因此，我们确保了该方法适用于大多数遗留的结构MRI数据。

      在HCP-YA数据集中，我们还比较了多变量MIND网络与已发表的由DWI数据束状图生成的连接体，以及仅基于CT的单变量MIND网络（方法）。最后，我们还获得了AHBA、发表的猕猴束追踪连接体的开放基因表达数据和猕猴的MRI数据。猕猴的MRI包括与人类数据相同的5个结构特征，再加上T1w/T2w比值作为皮层内髓鞘化的估计值。

3.3.网络可靠性

      我们通过检查被试之间每种方法的一致性和测量他们对分割模板选择的依赖性，评估MIND网络和MSNs作为大脑网络组织的技术可靠性。我们还评估了在这两种类型的网络建设中都包含无信息（噪声）特征的效果。

3.3.1被试之间的一致性

      组级MSN和MIND网络在边权值（r = 0.48；图2d）和加权节点度（r = 0.38）方面均存在相关性。然而，MIND网络更具有跨被试的一致性（图2e），通过两两相关的边（平均r = 0.62和r = 0.38）和度（平均r = 0.73和r = 0.45），这表明MIND网络建设可能导致减少噪声的估计一个共同的结构架构。这些结果在HCP-YA队列中得到了重复，与DWI束造影和单变量（基于CT的）MIND网络相比，多变量（五特征）MIND网络也显示出更高的个体间一致性。

3.3.2.模板分割一致性

      大脑网络分析假设主要的拓扑特征可以在皮层分割中复制，而网络衍生的指标应该在分割方案中显示出高度的空间一致性。我们分析了三种常用的不同粒度的皮层分割之间的组级MSN和MIND网络的一致性：区域DK图谱、由DK区域细分（本研究使用的主要分割）衍生的318区域DK-318图谱和360区域HCP分割。

      我们通过利用DK-318是DK图谱的严格细分来检验连边级的一致性，允许我们将原始组DK网络与来自DK-318组网络的插值版本进行比较（方法）。在原始和插值DK网络之间的相关性方面，MIND网络显示出明显更高的边缘一致性（图2h）（MSN网络的r=0.70和r=0.39）。

      为了计算分割之间的相关性，每个顶点被分配的区域的加权程度标记，并估计这些顶点之间的相关性，其中每个顶点投影两个相同长度的分割向量（图2h）。MIND网络在三个分割的所有（三）对中都有很强的相关性，而MSN度在分割中表现出有限的通用性（例如，比较DK和DK-318地图集的加权度时，MIND网络和MSNs分别为r = 0.59和r=0.18）。我们在HCP-YA数据集中复制了这些结果；在这里，基于单变量CT的MIND网络显示出类似的高分割一致性，这表明MIND网络对MSNs的相对不变性主要是由于它们使用了顶点级数据。

3.3.3对噪声特性的弹性

      我们研究了MIND网络和MSNs网络对包含无信息（噪声）特征的鲁棒性。我们创建了额外的MIND网络和在1到5个N(0,1)随机选取150名被试的每个顶点的噪声特征（除了5个测量的MRI特征）。因为我们标准化了每个形态测量特征，所以非随机的测量变量的均值也为0，方差也为1。MIND网络由这些有噪声的数据几乎完全相关的心灵网络从测量特性（图2f），而MSN建设大幅退化的包含噪声特征（例如，r = 0.95和r = 0.50分布对应MIND网络和MSNs网络五个噪声特征）。

3.3.4.通过大脑皮层组织原则进行验证

      我们研究了每种网络类型在多大程度上代表了控制皮层组织的基本原则。具体来说，我们使用以下关于大脑结构的四个已知原理的基本前提，对每种结构相似性的生物学有效性进行了基准测试：

      对称性：皮层是高度对称的，左右半球的同源区域是相互连接的，因此有效的结构相似性度量在已知的结构不对称的同时，对半球间边缘有很强的权重。

      皮层微结构：可以根据组织学上测量的微结构特性对皮层区域进行细胞结构分类，因此，有效的MRI结构相似性度量应该对组织学上分配给相同细胞结构类的皮质区域之间的边缘具有很强的权重。

      轴突连接：皮层区域通过白质束相互连接，细胞结构相似的区域更有可能是轴向相互连接，因此在非人类灵长类动物中，结构相似的结构相似性测量应该与金标准束追踪测量的轴突连接相关。

      发育重塑：大脑皮层在整个生命周期中经历了大量的、协调的重塑，所以这是一个有效的测量方法结构上的相似性应该能准确地检测到大脑中的发育变化。

3.3.5.对称性和大脑半球间的连接

      在一个网络密度范围内，我们测量了每种类型的组平均网络所代表的双边连接的数量。在所有密度上，MIND网络所包含的双边对称连接的比例都比MSNs要大得多（图2g）。与基于DWI的束状图或单变量MIND网络相比，多变量MIND网络也捕获了更强的大脑半球间连接。此外，大脑半球间的MIND连接比MSNs更紧密，具有已知的双侧同源皮层区域的SA不对称模式。

3.3.6.细胞结构学和类别内的联系

      接下来，我们分析了MIND网络和MSNs在多大程度上再现了已知的皮层微观结构的模式，通过更高的相似性来测量在同一Von Economo细胞结构类的区域之间。MIND网络在一系列网络密度范围内表现出更高的类内连接（图2i），表明在神经元组织的尺度上，它与已知的细胞结构相似性模式有更密切的对应关系。在HCP-YA队列中，使用两个分组重复了这一结果，其中多变量MIND网络，而不是MSNs，也显示出比DWI束造影或单变量MIND网络更强的类内连接。

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图2. 皮层相似性连接：MIND网络和MSNs的比较。a，b，说明来自ABCD队列中同一随机抽样被试的MIND网络和MSN。LH，左半球，RH，右半球；MS，形态测量相似性。c，MIND网络和MSNs的组平均加权度的皮层表面图。d，散点图表示组均值MIND网络与MSNs网络的连边权值的正相关。e，所有10367名被试的MIND网络和MSNs被试之间网络连边的成对相关性分布。f，使用1-5个额外的高斯噪声随机特征（对于15个随机的150个被试）。实线表示平均值，阴影表示经验的95%置信区间（CI）。g，两组在不同网络密度下所代表的总半球间连接的比例意味着MIND网络和MSNs。h，MIND网络表型在节点水平上的分割一致性（加权度）在边缘水平。左图显示了DK、DK-318和六方最密堆积这三个可能的分割模板对所估计的加权度之间的相关性。为了计算分割之间的相关性，为每个顶点分配其所在区域的加权度，并计算顶点方向值的结果向量之间的相关性。右边的图显示了使用68个区域的DK分割或使用DK-318细粒度的分割来估计50403条连边计算的2278条网络连边之间的相关性。以匹配原始DK网络中的边数。i，在一个网络密度范围内，同一细胞结构类的两个区域节点之间的边的分数。在g和i中，阴影表示通过总体自举估计的95% CI，实线表示所有自举结果的平均值。在所有的模板中，除了在h中提到的，DK-318分割被用来定义318个体积近似相等的皮层区域。

3.3.7.轴突的连接和结构的相似性

      先前的研究表明，具有相似细胞结构的区域比微观结构不同的区域更有可能被轴突束连接。因此，我们预计，与MSNs相比，通过MIND网络对结构相似性进行更稳健的估计，将导致与逆行通道追踪测量的轴突连接更强的相关性。

      利用来自19只猕猴的MRI数据，我们构建了与人类MRI分析相同的五种结构特征以及群组水平的MSN和MIND网络。基于两种不同的皮层包裹，我们比较了5个束追踪连接体的轴突连接和结构相似性之间的对应性。

复制和扩展工作Seidlitz等人的工作，使用不同的猕猴MRI数据集，我们发现边缘权重的轴突连接束追踪数据与相应的边缘权重正相关的结构相似数据估计MSN或思维网络分析（图3）。在所有分析的5个连接体中，轴突连接权值与MIND网络边缘的正相关显著高于与MSN边缘的正相关（P < 0.01来自边缘引导，Bonferroni校正）。使用{40×40}矩阵（具有完整的源和目标数据的最大加权连接体），我们在一系列束追踪网络密度范围内概括了这一结果（图3b）。此外，MIND和MS的区域剖面与区域区域追踪连接的对应程度高度相关（r = 0.78），尽管MIND与区域追踪的对应程度更高（图3c)。

      为了测试个体形态特征的贡献，我们重新计算了{40×40}束追踪连接体和结构相似网络之间的相关性，这些网络估计了4个或5个（6个）的MRI特征的所有可能子集。与单分散神经网络相比，在所有特征子集中，束追踪与MIND网络保持了更大的正相关性（图3d）。进一步的分析表明，单独使用任何单一形态特征计算的单变量MIND网络减少了与束追踪网络的对应关系，这表明了多变量方法的重要性。

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图3. MRI与猕猴大脑通道追踪的轴突连接的结构相似性。结构相似性连边权重之间的相关性，在心灵网络或来自猕猴核磁共振，和轴突连接边缘权重来自束追踪的五个连接体：{29×29}，{29×91}，{40×40}和{40×91}版本的Markov分割，目标和源区域的数量，分别表示在每种情况下，整个皮层连接体基于单独的RM分割。这5个连接体分别包含n = 536、n=1615、n = 978、n=2229和n=3267条边。阴影表示95%的置信区间（CI）。星号表示与MSNs相比，MIND网络与区域追踪数据的相关性显著增加，通过自举网络边缘确定，并对区域跟踪相关性的差异进行双侧检验：*P = 0.0018和**P < 0.001，未校正。b，在一个区域追踪网络密度范围内，区域追踪{40×40}权值与MIND网络或MSN边缘权值之间的相关性。阴影代表95% CI。c，连接每个区域节点与其他连接体的一组边的束追踪权与MRI相似性（MIND或MS）之间的散点图；因此，每个点表示{40×40}连接体中每个区域的束追踪权和结构相似性之间的对应关系（传入和传出连接的平均值；详见方法）。虚线y = x强调，MIND估计的相似性通常与区域追踪权重（同一线以上）的相关性比形态相似性更强。d，轴突连通性的稳定性雷达图，同样来自{40×40}连接体，以及MSNs或MIND网络之间的结构相似性，估计了所有可能的一个或两个缺失特征的输入特征集。在每个径向位置都注意到缺失的特征，从中心开始的半径表示与束跟踪权重的相关性。使用所有6个MRI特征估计的每种结构相似性网络的最佳情况相关性均用虚线表示：MY、髓鞘形成（T1/T2比值）。

3.3.8对发育变化的敏感性

      我们通过比较HCP-D（8-21岁）和HCP-YA（21-35岁）队列的大脑MRI数据的年龄预测任务，测量了MIND网络和MSNs检测发育相关的个体间变异的敏感性。对于HCP-YA，我们还将这两种方法与DWI脑纤维束造影进行了基准测试。使用节点度或网络连边权值作为输入，我们训练机器学习模型来预测每个被试的年龄，评估超过10个数据分割的模型性能，并控制几个潜在的混杂因素（方法）。

      预测性能总结如图4所示。所有模型在所有网络边缘上进行训练时都得到了改进，反映了仅考虑节点度时的信息损失。在两个数据集中，基于MIND程度训练的模型都优于其他基于程度的模型（例如，与HCP-D测试集的平均相关性，MIND和MS分别为0.65和0.34）。在MIND网络边缘上训练的模型再次显示出最高的性能，尽管程度较小(例如，与HCP-YA测试集的平均相关性，MIND、MS和DWI束造影分别为0.31、0.27和0.20)。DWI束状图连接体通过一个单独的管道处理，并使用另一种连接性测量方法，得到了高度一致的结果。

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图4. 从结构相似性和DWI脑束造影的人脑网络中预测年龄。a，特定年龄的MIND网络边缘之间的两两相关性，通过对按年龄分组的受试者的平均计算。所有年龄特异性群体水平的网络都高度相关（r > 0.94），但仍显示出明显的年龄依赖性进展——也就是说，在较大的年龄差距中，年龄特异性群体网络变得不那么相似。b，在HCP-D队列（年龄8-21岁）中，使用MIND网络或MSNs的节点加权度或边缘权重训练来预测年龄的模型的性能的比较。数据集被分成10个训练集和测试集（90：10的比例，所有测试集不重叠）；每个点表示在一个测试集上的性能。y轴表示预测年龄和真实年龄之间的部分斯皮尔曼相关性，修正了性别、欧拉指数（扫描质量的代理）和全局连接系数（所有矩阵元素之和），以减轻混淆效应。进一步的培训和评估的细节见方法。在基于边缘的（P = 0.004）和基于度的（P = 0.004）模型中，观察到MSNs和MIND网络之间的性能存在显著差异（**P < 0.01，从配对双侧t检验校正的FDR）。c，与b类似的图，比较了HCP-YA队列（年龄21-35岁）中在MIND网络、MSNs或DWI束状图连接体上训练的模型的性能。b中的网络使用DK-318分割，而c中的网络基于六方最密堆积360区域分割，以匹配公开的DWI束状图连接组（**P < 0.01和*P < 0.05，FDR从配对双侧t检验校正）。基于边缘的模型的确切P值如下：MSN vs DTI（P=0.11），MSN vs MIND（P=0.12），DTI vs MIND（P=0.01）。基于连边的模型的确切P值如下：MSN vs DTI（P=0.25），MSN vs MIND（P=0.008），DTI vs MIND（P=0.002）。对于b和c，箱形图表示数据四分位数，不包括异常值。NS，不显著。

3.3.9.转录相似性和结构相似性网络

      形态相似性网络与转录相似性或基因共表达网络在空间上共定位，这一发现建立在转录组成像的基础工作上，并激发了随后的研究努力，将MRI衍生的连接组与潜在的转录模式联系起来。

      根据标准化处理协议，我们结合了来自AHBA的6个死后成年供体的高分辨率空间基因表达数据，生成了来自DK图谱左半球34个区域的15,633个基因的表达矩阵。然后，我们计算区域表达谱的两两相似性，生成{34×34}矩阵。

      MIND网络（由DK模板分割）显示出与大脑转录组共表达网络非常强的对应关系（图5）。在边缘水平上，与转录相似性的等效相关性（皮尔逊r = 0.23，斯皮尔曼ρ = 0.23）相比，转录相似性和MIND网络的边缘权重（皮尔逊r = 0.76，斯皮尔曼ρ = 0.81）之间的相关性增加了3倍以上。在节点水平上，与MSNs的等效相关性（r = 0.47，ρ = 0.30）相比，加权转录相似度和MIND网络之间的相关性（r = 0.85，ρ = 0.88）的相关性大约增加了2倍。当将平均区域灰质体积作为协变量时（MIND网络为r=0.75，MSNs为r=0.5），也得到了类似的结果，表明结果不是由平均体积驱动的。我们还观察到，与HCP-YA队列39的共识DWI束造影和仅基于CT的单变量MIND网络相比，多变量MIND网络和基因共表达之间的耦合增加（图5d）。

      通过一些敏感性分析，我们测试了结构相似性和转录相似性之间的强关系的稳健性：(1)基于6个供体大脑的所有可能子集构建不同的转录相似性网络（图5d和补充图. 10）；(2)根据差异稳定性的不同阈值改变基因包含标准；(3)在更细粒度的DK-318皮质分割中复制这些分析。在所有条件下，我们发现MIND网络的连边权值和加权度与解剖上匹配的转录相似网络的边缘权值和加权度保持着很强的相关性。

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图5. 结构相似性和转录共表达网络。a，基因共表达网络（上三角形）与MIND网络和MSNs（下三角形）的比较。LH，左半球。b，c，基因相似性网络与组MSN或MIND网络之间的相关性，在边缘(b)和加权节点度(c).的水平上阴影表示最佳拟合线的95%置信区间（CI）。P值（未校正的）是基于一个双侧自旋检验，该检验从随机空间网络旋转中产生了一个零相关性的分布（方法）。d，由6个死后大脑基因表达数据集的所有子集构建的结构和转录组网络之间相关性的稳定性。还包括来自HCP-YA数据集的皮质厚度和共识DTI连接的单变量MIND网络的结果39。对于每个包含数量的供体，构建所有的转录网络组合（不进行基因过滤），并计算每种网络类型的平均边缘相关性。有（6 n）可能的网络为n=1,2…6个包括捐赠者。阴影表示每个数量的捐赠者观察到的关联的最小和最大值。e，MIND加权节点度的皮质脑图，以及来自MIND节点度与基因表达共变异的加权基因表达图。PLS1解释了这两种模式之间的显著协方差（62%，P spin = 0.01，双侧自旋检验）。f，加权的细胞类型富集，排名基因列表的PLS分析程度和基因表达，使用平均加载在七组基因的排名，每个典型的细胞特征在中枢神经系统：兴奋性神经元（神经元，P = 0.049），抑制性神经元（P=0.17），内皮细胞（远，P = 0.81），星形胶质细胞（星形，P = 0.48），小胶质细胞（微，P = 0.02），少突胶质细胞（寡聚，P = 0.42）和少突胶质细胞前体细胞（OPC，P = 0.30）。x轴上的零位置代表所有15633个基因的中位数位置，负秩表示表达与MIND节点度正相关的基因，即在高度连接的MIND网络枢纽过表达。P值通过双侧排列检验，对脑MRI数据和基因表达的空间自相关和相关结构进行校正（*P < 0.05；详见方法）。

3.3.10.细胞类型特异性转录谱和MIND网络连接度

      为了表征MIND度与细胞典型基因表达之间的关系，我们使用偏最小二乘（PLS）回归将区域基因表达的{15,633×34}矩阵与组平均MIND网络加权度的{34×1}载体联系起来。第一个PLS分量（PLS1）解释了显著的协方差（62%的方差解释，P spin = 0.01，使用“自旋”排列检验来校正皮层空间自相关；方法）。图5e显示了MIND程度与PLS对齐转录的皮质图之间的相似性，这是通过用PLS1负荷加权所有基因的空间表达来计算的。

      利用已发表的针对神经元和胶质细胞类型的基因列表，我们计算了每个细胞典型基因集中PLS1负载中基因的中位数，与之前的富集工作一致。PLS1对神经元基因正富集，对胶质基因负富集，对兴奋性神经元和小胶质细胞显著富集（图5f）。结果表明，MIND网络枢纽位于具有高水平神经元典型的皮层区域转录是一致的MIND网络程度与轴突连接在猕猴的大脑，鉴于现有的工作证明更高的跟踪连接转录相似的大脑区域在老鼠和增加连接的可能性相似的转录资料在秀丽隐杆线虫。

3.4.结构相似性网络表型的遗传力

      为了表征遗传对结构相似性网络的影响程度，我们首先估计了在每个区域测量的5个MRI特征中的每个特征，以及来自它们的MSNs和MIND网络的每个边缘权重和加权度的基于双胞胎的遗传力（h2双胞胎）。利用来自ABCD队列的641对双胞胎（366异卵和275同卵，总双胞胎=1282），我们拟合了标准ACE模型来估计加性遗传(A)、共享环境(C)和独特环境(E)方差成分，并估计每个表型的双胞胎遗传力（方法）。

      与MSN相比，MIND在两边权重方面表现出更高的双胞胎遗传力在边缘权重（平均h2双胞胎= 0.15和0.11，双侧t检验，P < 0.001）和加权节点度（平均h2双胞胎= 0.21和0.15，双侧t检验，P < 0.001）（图6a）。确保更高的遗传MIND网络表型相比不是由于与大脑大小的关系，我们证实控制估计总颅内体积（eTIV）后MIND网络程度显示增加双遗传相比于MSN程度（双边t检验，P < 0.001）。

      5个区域MRI特征的平均双胞胎遗传力均高于或低于其网络表型的遗传力，从SA的h2双胞胎= 0.44到MC的h2双胞胎= 0.12。MIND加权度的平均遗传力（图6d）显著高于区域MC（双侧t检验，P < 0.001），类似于区域平均SD（双侧t检验，P > 0.05），低于与每个区域皮层节点大小相关的三个宏观结构MRI指标的遗传力（SA、CT和Vol；双侧t检验，所有P < 0.001）。不同MRI特征的区域MRI遗传性的皮层图谱彼此呈正相关（0.09 < r < 0.61）。这一结果表明存在一个大脑结构遗传力的一般梯度，在不同的MRI表型中观察到相似的遗传力解剖模式。

3.4.1.基于单核苷酸多态性的遗传力

      我们利用来自ABCD队列的4085个主要是欧洲遗传血统的不相关个体的遗传数据，估计了MSN和MIND网络中基于单核苷酸多态性（SNP）的加权度遗传力，并使用GCTA42软件进行全基因组复杂性状分析。

     MIND网络加权度（平均h2 SNP= 0.064）的遗传力大于MSNs网络度（平均h2SNP = 0.046），且差异具有显著性（双侧t检验，P < 0.001；图6b）。基于SNP的遗传力和基于双基因的遗传力与MIND网络的加权程度呈正相关（r = 0.22，P spin < 0.001），但与MSNs加权程度不相关（r=0.07，P spin=0.31）（图6c）。这表明，常见的遗传变异在一定程度上解释了MIND网络中的变异。

3.4.2.不同区域间MIND的遗传力增加

      MIND网络边缘的双基遗传力与边缘权值呈显著负相关（r =−0.37；图6g）。这在图6e，f中可以看到，最高的MIND边缘，在皮层最相似的皮层区域之间，例如，半球间连接之间的遗传力远低于最低的MIND边缘，例如，新皮层区域和岛叶和边缘皮层区域之间的连接。我们观察到欧几里德距离和边缘遗传力之间没有相关性（r = 0.02，P spin = 0.66），尽管距离和MIND之间存在指数衰减的关系。

     MIND网络加权度也与遗传力呈负相关（r =−0.24，P spin=0.02）。当按细胞结构类分类时，加权程度对岛叶、初级感觉和边缘皮层的遗传性较强（平均h2双胞胎≥0.28），而对初级运动、关联和次级感觉皮层的遗传性较弱（平均h2双胞胎≤0.22）。细胞结构类的遗传力差异显著（方差分析，F(6,311) = 7.54；P < 0.001）。

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图6. 估计5个区域MRI指标的遗传力h2和结构相似性网络表型。a，区域MRI指标（SA、CT、Vol、MC和SD）和MIND网络和MSNs的加权节点度的双胞胎遗传力（h2双胞胎）；每个点代表318个皮层区域中的一个。b，MIND网络和MSNs（n = 318区域）加权度的基于SNP的遗传力（h2 SNP）。a和b中的箱形图表示数据四分位数，不包括异常值。c，基于MIND网络和MSN加权度与基于SNP的h2估计的散点图；每个点代表皮层网络中的一个区域节点。P值（未校正）是基于双侧自旋试验。阴影表示最佳拟合线的95%置信区间（CI）。d，MIND网络程度的区域h2双胞胎的皮层分布图。e，f，MIND边缘的最强(e)和最弱(f) 1%及其相应的h2双估计。g，h2双胞胎与MIND网络边缘权值的散点图，拟合线表示显著的负相关；每个点都是网络中的一条边。所指示的P值是基于双侧自旋检验。

4.讨论

      我们提出了MIND网络分析作为一种方法，从脑结构MRI中提取大规模、多维、顶点水平的数据到一个统一的皮层结构网络模型。这些网络在技术上是可靠的，与控制皮层组织的已知原理密切，可以有效地检测由于发育变化和遗传变异引起的人类连接体的个体差异。

      在方法论的水平上，我们简单地解释了MIND网络相对于MSNs的相对优势。MIND通过具有多个自由度的多维分布之间的差异来衡量相似性，而MSN是基于每个MRI特征的区域汇总统计数据，因此，用较少的自由度估计的效率较低。此外，MSN构建中的区域z评分迫使每个特征在不同区域是相同的，这在生物学上是不现实的，而MIND仅由真正区分皮层区域的结构特征驱动。MIND和MSN结构相似性估计量之间的这些基本差异极大地提高了由此产生的MIND网络的可靠性，包括被试之间的一致性、对包含噪声特征的弹性以及对用于定义皮层节点的分割模板的选择的鲁棒性。

      基准MIND网络和网络对先前的皮层网络组织原则，我们发现MIND网络连接更代表左和右同源区域，区域属于相同的细胞结构类和轴突互联区域的黄金标准逆行束跟踪的猕猴。这些结果一致表明，MIND结构相似性分析所呈现的连接体更符合双侧同源皮质区域、细胞结构同质区域和轴向连接区域的区域间结构相似性更大的原则。与扩散张量成像（DTI）连接组相比，MIND网络对年龄相关的结构结构变化更敏感。这一结果表明，主体之间的一致性较高所证明的MIND网络并不排除它们对检测皮层网络组织中与发育相关的个体差异的敏感性。

      最近的研究已经开始建立大脑网络组织的另一个原则：结构相似或轴向连接的区域通常会有更多相似的基因转录谱而不是细胞结构不同或不连接的区域对。简而言之，连接组的结构概括了大脑基因共表达网络的组织。因此，我们期望——并证实——通过MIND分析产生的更可靠和有效的连接体比MSNs或DTI网络与来自AHBA的基因共表达网络有更强的相关性。虽然结构相似性和基因共表达之间关系的上限尚不清楚，但MIND测量的转录相似性和结构相似性之间的边缘和节点水平上的关联强度是明显的。此外，MIND网络的高度枢纽与神经元特异性基因共表达的区域显著共存。

      为未来的成像研究提供，旨在发现在健康和疾病中支持解剖连接体的转录机制。然而，有几个因果途径可以解释MIND和转录网络之间的强耦合。空间模式和发展阶段基因表达驱动人类皮层的扩张和发展，所以至少是合理的，转录的网络组织是一个重要的驱动或模板的网络组织结构相似性和轴突连接的皮层。

      为了更直接地研究MIND表型的遗传效应，我们证明了MIND网络边缘权值和节点度比相似的MSN表型具有更高的基于双生和基于SNP的遗传力。值得注意的是，两个区域之间的MIND相似性的遗传性被发现在边缘之间的结构不同或分化区域之间的边缘更高——例如，连接边缘、岛叶或初级感觉皮质区域到网络的其他部分的边缘。因此，MIND网络枢纽在运动和联合皮层，与许多其他新皮层具有高度的相似性与初级感觉、岛叶和边缘非中枢区域相比，这些区域的遗传影响更小，细胞结构更独特，更不太相似。这些结果与之前的研究结果一致，即与进化保守的初级感觉区相比，大脑结构的遗传性增加了。它们也补充了最近的研究结果，该研究表明，与关联皮层区域相比，功能网络地形图的遗传性在单峰区域中更强。综上所述，这些结果进一步证实了MIND网络的生物学有效性，并为未来更详细的、对MIND网络表型的遗传效应的研究奠定了基础。

      MSN共享的MIND网络的一个局限性是，它们目前不包括皮层下区域，这些区域不通过表面重建来代表。然而，原则上，MIND方法可以扩展到描述皮层下结构的体素级指标，如来自DWI图像的微观结构指标。在我们对MIND网络分析的MRI指标的最佳数量和类型的理解方面，目前也有局限性。在本研究中，我们主要使用了5个宏观结构MRI指标，这些指标可以在广泛使用的人类T1w MRI数据中方便地测量，以及在猕猴数据的MIND分析中的T1w/T2w比值（皮质内髓鞘形成的微观结构指标）。虽然从标准的T1w MRI数据中可以估计出可靠和有效的心智网络是令人鼓舞的，但基于更大的数字和/或更多样化的MRI指标的MIND分析可能会提供关于大脑网络组织的额外信息。

      最终，我们希望对MIND网络的研究能够为反映大脑遗传结构的皮层网络组织原理提供一个实用和信息丰富的新视角，并对大脑发育和衰老的规范和无序过程中个体连接组的映射具有意义。

参考文献：Robust estimation of cortical similaritynetworks from brain MRI