Nature neuroscience：精神疾病脑异常的局部、回路和网络异质性

摘要：典型的病例对照研究往往忽略了精神疾病患者的个体异质性，这种研究依赖于群体均值比较。在此，我们对1294例诊断为6种疾病(注意缺陷/多动障碍、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、抑郁症、强迫症和精神分裂症)的患者和1465例匹配对照患者的灰质体积(GMV)异质性进行了全面、多尺度的表征。规范模型表明，个人对区域GMV预期的偏差是高度异质性的，在同一诊断的人群中，影响同一地区的<7%。然而，在多达56%的病例中，这些偏差嵌入在共同的功能电路和网络中。显着-腹侧注意系统与其他系统有选择性地涉及抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和注意缺陷/多动障碍。因此，相同诊断的病例之间的表型差异可能源于特定区域偏差的异质定位，而表型相似性可能归因于共同功能回路和网络的功能障碍。

1. 引言

精神疾病的神经生物学机制是难以捉摸的。成千上万的神经影像学研究记录了与特定精神疾病诊断相关的不同大脑变化，荟萃分析已经确定了受每种疾病影响最一致的大脑区域，揭示了诊断特异性和跨诊断效应。然而，尽管进行了大量的研究，病理生理过程知之甚少，缺乏临床有用的生物标志物。

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图1在脑区、功能回路和扩展网络水平上表征神经异质性。

这种有限进展的一个原因可能是继续依赖病例对照设计，这种设计比较组平均值，而忽略了具有相同诊断的个体经常显示的相当大的临床异质性。研究个体大脑偏差模式的研究表明，群体平均差异并不能代表个体情况。这些个体特异性推断通常使用规范建模-12进行，这涉及到对大脑表型的规范期望建模，例如灰质体积(GMV)，给定个体的年龄、性别或其他相关特征。然后，模型预测可以用来定义一个标准的变异范围，与之相比较的是新的个体。将该模型拟合到多个大脑区域的数据中，可以产生个性化的偏差图，量化每个人偏离群体规范的程度，从而能够识别个体中与异常小或异常大的表型值相关的区域，称为极端偏差。对注意缺陷/多动障碍(ADHD)、双相情感障碍(BP)、精神分裂症(SCZ)和自闭症谱系障碍(ASD)中不同MRI衍生表型的规范建模研究发现，虽然病例通常比对照组有更极端的偏差，这些偏差的具体位置在具有相同诊断的个体之间差异很大。

个体大脑偏差的极端区域异质性与通常与特定精神病学诊断相关的良好描述的临床异质性一致，但提出了一个重要问题:如果病例在其GMV偏差的解剖位置上几乎没有重叠，那么如何解释分配相同诊断标签的人之间的表型相似性?假设这种相似性是由个体神经功能障碍的某些共同方面驱动的，这似乎是合理的，但规范建模研究的结果表明并非如此。

一种可能的解释是，这些地区性的异质偏差聚集在共同的回路或神经系统中。大脑是一个相互连接的网络，病理过程经常影响分布的、相互连接的系统，这意味着不同位点的偏差可能会影响共同的、相互连接的区域的功能。这一原理已在具有共同运动、知觉或认知综合征的神经系统患者的病变网络映射研究中得到证实。这类患者通常在其病变的解剖位置上几乎没有重叠，但病变部位通常在功能上与公共区域耦合。因此，这些综合征的临床表现与受损区域偶联的基因座功能障碍密切相关，而与受损区域本身功能障碍无关。

在这篇文章中，我们通过研究精神疾病中解剖异质区域脑偏差是否在功能上与共同区域和网络耦合，来考虑精神疾病中是否存在类似的过程。

我们开发了一个新的框架，将GMV的规范模型与病变网络映射元素相结合，以映射嵌入区域GMV偏差的功能电路和扩展网络。我们使用这种方法对1294名被诊断患有ADHD、ASD、BP、抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)和scz六种疾病之一的患者进行了神经异质性的多尺度表征。受脑病变患者研究的启发，我们检验了一种假设，即每种疾病的解剖异质性区域GMV偏差在功能回路或扩展功能网络中都与共同位点在功能上偶联(图1为示意图解释)。多尺度方法使我们能够全面了解每种疾病内神经异质性的程度，同时也揭示了疾病之间的共性和差异。

2. 结果

2.1 样本特征

我们检查了1465例hcc(54.47%为男性)和1294例病例的数据，这些数据来自14项不同的研究和25个不同的扫描点。临床样本包括202例ASD(100%男性)、153例ADHD(41.18%男性)、228例BP(47.37%男性)、161例MDD(34.16%男性)、167例OCD(50.30%男性)和383例SCZ(62.14%男性)。

2.2 规范的建模

我们使用已建立的通道来获得每个参与者的GMV的体素估计25.26，我们将其汇总为1,032个脑区(图2 a)。然后，我们训练了一个基于层次贝叶斯回归(HBR)的规范模型，在每个区域单独拟合，在包含1,196个hc(55.02%男性;图2;根据个体的年龄、性别和扫描位置建立一个规范的GMV范围(图2b)。HCrain跨越了病例的年龄范围，可以预测18至64岁之间的人群。剩余的269名对照(52.04%为男性，年龄范围为18-62岁)被作为一个测试集，以建立与每个临床组比较的规范性基准(图2c)。对于临床组和HCest中的每个个体，我们将区域GMV估计偏离规范模型预测的程度量化为z分数。

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图2 各疾病GMV极值负偏差的区域异质性。

与对照组相比。超过65%的参与者表现出至少一种阳性极端偏差，与对照组相比，ADHD、ASD、bp和OCD中这类参与者的比例高出4-10%。与HCest相比，BP、MDD、OCD和SCZ患者表现出更高的极端负偏差负担。只有ASD患者的阳性偏差负担高于对照组。扫描质量(定义见方法)与极端偏差负担无关。接下来，我们首先关注负GMV偏差(即GMV值低于规范预期)的特征，然后再考虑正GMV偏差。

2.3 大脑区域水平的异质性

我们量化了GMV偏差的区域异质性(图1，左)，作为每个分割脑区显示极端偏差的个体比例，分别对每个诊断组和HCrest队列进行了估计(图2f)。尽管大多数人在每组中至少表现出一个偏差，但在1,032个大脑区域中任何一个区域的最大重叠百分比从未超过7%。因此，个体极端偏差是常见的，但很少在具有相同诊断的个体的一致位置发现。

接下来，我们通过减去每个区域各自的重叠百分比值来比较每个临床组与对照组的空间重叠(图2g)。根据洗牌组标签产生的经验零分布，评估每个区域观测到的△重叠值的统计显著性。虽然每种障碍在未校正的水平上都有较大的重叠区域，但只有ASD(32个区域)和BP(45个区域)在错误发现率(FDR)校正后存在差异(图2 h)。这些差异分散在整个皮层，很少聚集成空间结构的集群。与病例相比，控制组中很少有区域显示出明显更大的重叠。使用一种避免依赖单一阈值来定义极端偏差的方法重复分析，得到了类似的结果。总的来说，这些结果扩展了过去的报告表明个体特异性极端GMV偏差位置的最小空间重叠是精神疾病的一般特征。

2.4 功能网络层面的异质性

接下来，我们询问在每个临床组中发现的区域异质性极端偏差是否与共同的、偏远的区域表现出显著的功能耦合(FC)，从而在不同的功能回路水平上产生更大的个体间一致性。为此，我们选取了每个参与者中表现出极端偏差的每个区域(图3a)，并将其全脑FC模式映射到150个不相关hc的独立样本中，以建立偏差区域预期FC的规范模式(图3b)。我们对每个与偏差相关的FC图进行阈值化和二值化(图3c)，并对给定的人的所有极端偏差取这些阈值图的并集(图3d)，生成一个图，该图表示在该个体中至少有一个极端偏差的所有显示显著FC的区域。接下来，我们估计，对于每个区域，每个群体中该区域表现出显著FC和极端偏差的个体比例(图3e)。该分析显示，在功能上与异常位点耦合的大脑区域中观察到的重叠在绝对意义上要比在极端偏差位置观察到的重叠高得多。例如，在HCresr中观察到的跨区域最大回路水平重叠为33%，在临床组中范围在39% (ADHD)和53% (SCZ)之间。

在一定程度上，与区域偏差图(图2e,f)相比，FC联合图(图3d,e)的重叠程度应该更高，因为任何单个偏差区域都可以显示FC与多个其他区域，从而增加了跨个体涉及共同区域的可能性。因此，必须将每个临床组的区域回路级重叠图与HCtest重叠图进行对比，HCtest重叠图为FC连接值的预期重叠水平提供了规范性基准(图3f)。

这种差异意味着SCZ个体的FC联合图谱中会使用更多的异常相关FC图谱，从而增加了观察到更高重叠的机会。一方面，这种较高的回路水平重叠将产生真正的表型后果，因为较高的偏差负担是精神疾病的内在和预期特征，这些偏差可能影响回路水平的功能和行为。另一方面，确定重叠是否仅仅是由偏差负担的组差异驱动的，或者反映了所讨论的障碍对电路的优先靶向，这是有信息的。因此，我们使用两种不同的排列测试来评估电路水平重叠区域组差异的统计意义。第一种，基于组的排列测试，依赖于对个体特异性FC联合图的组标签进行重组，以评估总体电路水平重叠的差异，而不考虑总偏差负担的组差异。从而描绘出群体在“自然”状态下的差异。第二种是空间排列检验，评估各组差异相对于零分布，该零分布保留了每个个体贡献的偏差相关FC图的数量，从而匹配了各组总偏差负担的差异。该分析测试了从相同数量的随机选择种子生成的FC图中观察到的电路级重叠组差异是否大于预期，随机种子是从具有与经验偏差图相同的潜在空间自相关性的偏差图中选择的。简而言之，基于群体的排列测试识别了自然发生的群体重叠差异，而不考虑偏差负担，而空间排列测试识别了总体偏差负担变化之外的重叠差异，这意味着特定功能回路的优先目标。

使用基于组的排列测试，我们观察到与对照组相比，SCZ和MDD患者(PEDR <0.05，双尾)的大面积皮层重叠明显更大(图3g)。SCZ中重叠明显较大的区域弥漫性分布，包括-75%的皮质区域。在MDD中，-31%的区域涉及，主要定位于视觉、顶叶、体运动、额叶和岛叶皮质区域。在考虑未校正的结果时，在ASD、OCD和BP中观察到类似的空间模式，尽管FDR校正后幸存的区域较少。与病例相比，对照组中很少有区域显示出更大的异常相关FC重叠。另一种将FC结果映射到分割区域的方法产生了类似的结果。

与区域水平相比，GMV在回路上的差异更大，这支持了以下结论:除了ADHD之外，所有精神疾病的GMV偏差都是共同功能回路的一部分，尽管它们位于解剖学上的异质区域。Wenext使用空间置换检验来确定上述电路级重叠的差异在多大程度上归因于偏差负担。结果表明，所有疾病均表现出一定的相关性在未校正阈值时，左侧额下回和中额回区域有更大的重叠(图3h)。然而，只有BP的三个区域和MDD的一个区域在罗斯福的修正中幸存下来。当考虑在对照中显示更大重叠的区域时，很少有结果能在FDR校正中幸存，而将FC结果映射到我们的区域划分的另一种方法产生了类似的结果。

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图3 每种疾病的极端负GMV偏差的功能电路异质性。

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图4 各障碍极端负GMV偏差的功能网络异质性。

2.5 扩展功能网络层面的异质性

到目前为止，我们的分析表明，区域GMV偏差的位置显示出明显的个体异质性，当考虑这些偏差位点的功能电路时，这些病例显示出更大的重叠，这种重叠在很大程度上是由总偏差负担驱动的。然而，我们的电路级分析仅关注具有异常区域的显著FC区域，这些电路通常构成更大的扩展功能网络的一部分，可能无法通过电路级表征完全映射(图1)。因此，我们研究了与规范功能网络相关的个人特异性GMV偏差的位置，规范功能网络是根据广泛使用并经过验证的大脑区域分类为七个皮质网络之一27来定义的。或三个皮层下区域25，以获得GMV异质性的全面、多尺度表征(图4a-c)。通过这种方式，如果一个个体在至少一个隶属于给定网络的区域中表现出极端偏差，则整个网络被认为是偏差的(图4c)。再一次，我们量化了在每个网络中显示偏差的每个组内个体的比例(图4d)，并比较了hc和每个临床组之间的这些比例(图4e)。然后，我们使用基于组的测试和空间排列测试来评估网络级重叠的组差异，正如在电路级分析中所做的那样。

分析结果如图4 -f所示。通过基于组的置换检验，SCZ和MDD病例在多个网络中的重叠程度明显高于对照组(图4 f)。背侧注意网络和内侧颞叶与ADHD有关，腹侧注意网络与强迫症有关。没有网络在ASD和BP的多次比较校正中存活下来。在未纠正的水平上，显著性/腹侧注意网络与除ASD外的所有疾病都有关。没有网络显示出更大的重叠。

使用FDR校正的空间排列测试，在Scz中，只有显著性/腹侧注意网络有更大的重叠，而在ADHD中，内侧颞叶和背侧注意网络有更大的重叠(图4)。在对照组中，没有异常相关网络显示出更大的重叠。

我们使用20个网络包封(17个皮质网络和3个皮质下核)重复了相同的分析。这些分析的结果显示在补充图13中。总的来说，研究结果与使用十网络分割法获得的结果一致，表明SCZ和MDD在大多数网络中与负GMV偏差中更大的网络重叠相关，而其他疾病的影响更为有限。通过对20个网络的分割，我们发现ADHD和MDD分别优先参与颞顶网络和控制网络的有力证据。

总之，这些结果与电路级分析一致，表明SCZ和MDD与负GMV偏差的更大的网络级重叠相关。在ADHD、ASD、BP和OCD中，重叠的组间差异更为有限，尽管突出/腹侧注意网络与大多数疾病有关。这些影响主要是由总偏差负担驱动的，只有SCZand ADHD显示出强有力的证据支持优先参与突出/腹侧注意和背侧注意/内侧颞系统。

2.6 GMV阳性偏差分析

为了完整起见，我们重复了与上述极端正GMV偏差相同的分析，代表交易量高于规范预期的区域。在区域层面，极端偏差重叠从未超过6%，很少有区域在重叠上表现出显著的病例对照差异。

电路水平重叠更高，在所有区域和疾病中达到最大40%。基于组的排列测试显示，与对照组相比，诊断为ASD的个体在20%的区域中环路水平重叠明显更大，主要在视觉、顶叶和额叶皮层。FDR校正后没有其他差异。同样，空间排列测试仅识别出出前扣带和右侧PFC的孤立区域在MDD中显示出明显更大的重叠。

在网络水平上，组间重叠高达48%，基于组的排列测试发现，与对照组相比，SCZ的基底节区和ASD中除默认模式网络外的所有皮质网络的重叠明显更大(P< 0.05，双尾)。空间排列测试只观察到前者的差异，并且还伴随着显著性/腹侧注意网络的更大重叠。与ScZ相比，对照组内侧颞叶的重叠明显更大。

综上所述，在基于组的排列测试中，升高的电路和网络水平重叠在ASD中尤为突出。在回路水平上涉及内侧和外侧顶叶、颞叶和PFC区域，在网络水平上涉及除默认模式网络以外的所有皮层系统。这些差异在空间排列测试中并不明显，表明它们主要是由诊断为ASD的个体的GMV阳性负担升高引起的。在其他疾病中，阳性GMV偏差的电路和网络水平重叠的差异不太明显。

3. 讨论

我们将病变网络映射与规范建模结合使用，以表征不同精神疾病在区域、回路和网络水平上脑偏差的个体异质性。我们发现GMV区域偏差个体间的异质性是精神疾病的一个普遍特征，但这些区域异质性位点通常嵌入在共同的功能回路和网络中。因此，区域异质性为在精神疾病中观察到的良好描述的临床异质性提供了一个合理的解释，而电路和网络水平的偏差聚集是分配相同诊断的个体之间表型相似性的假定神经基质。使用不同的零模型，我们发现在电路和网络水平上观察到的大部分高重叠可归因于总偏差负担。这一结果挑战了一些突出的模型，在这些模型中，特定的疾病被认为是由疾病过程选择性靶向的特征神经系统的功能障碍引起的。

3.1 患者特异性偏差是区域异质性的

与对照相比，很少有区域显示出明显更大的区域重叠，在1032个调查地区中，没有任何一个区域在任何疾病中显示出超过7%的极端偏差。过去对SCZ、ADHD和BP中GMV的规范化建模研究证实了这种异质性是精神疾病的普遍特征。个体不同区域的不同参与可能产生不同的临床概况，并驱动具有相同诊断的人的表型异质性。未来工作的一个重要途径将涉及精确表征GMV偏差与症状表达的个体差异之间的关系。

更一般地说，观察到的高度区域异质性表明，群体平均比较不能代表任何个别情况下明显的GMV偏差的具体情况。因此，除非考虑到任何确定的群体差异的更广泛的网络背景，否则平均比较可能提供因果病理生理机制的不完整说明。值得注意的是，大多数参与者表现出低偏差负担。这一结果是意料之中的，因为到目前为止，精神神经影像学未能识别出疾病的可靠诊断生物标志物，这表明任何与疾病相关的大脑变化都可能是微妙而复杂的。因此，我们应该仔细考虑我们识别精神疾病的强烈神经生物学特征的能力。

3.2 偏差在普通电路和网络中聚集

尽管在区域一级存在相当大的异质性，但偏差往往与共同的功能电路和网络有关。在某些情况下，相同诊断的患者中有50%的人表现出至少一种这些系统的偏差，基于组的排列测试表明，所有疾病都显示出比对照组更大的电路水平重叠的证据。电路和网络水平的高度重叠与神经综合征的病变网络映射研究相似，这表明许多临床表型不是由病变区域本身的功能障碍引起的，而是由其对远程功能偶联区域的影响引起的。我们的研究结果表明，类似的过程可能发生在精神疾病中，解剖分布的GMV偏差通常在类似的电路和网络中耦合。这些共同电路和网络的功能障碍可能导致具有相同诊断标签的人之间的临床相似性，尽管偏差本身的位置存在极大的异质性。多种机制可以解释这些电路和网络水平的影响，从对分布式电路/网络功能的短暂性离散样影响，到由区域间信号异常或营养因子轴突运输中断引起的更长时间的跨神经元功能障碍。

在大多数情况下，额叶、顶叶、岛叶和颞叶皮层的区域显示出更大的回路水平重叠，交叉障碍的差异更多是程度上的，而不是种类上的。例如，在ADHD中，回路水平重叠的差异在空间上受到限制，但在SCZ中几乎涵盖了整个大脑(图3g)。这些发现挑战了传统观点，即不同的精神病诊断与特定回路的功能障碍有关，并表明每种疾病都与影响多种神经系统的复杂变化有关，通常是跨诊断的。因此，我们的网络层面分析显示，在我们考虑的六种疾病中，有五种的显著性/腹侧注意网络有更大的重叠(图4f)。突出/腹侧注意网络在认知控制、内感受意识和内外聚焦注意转换中起着核心作用。其功能障碍与多种精神疾病有关，与年轻人一般精神病理水平升高有关，并在经典病例对照体素形态测量学(VBM)研究和功能性神经影像学研究的荟萃分析中显示出交叉障碍异常。我们的研究结果支持了过去的工作，即突出/腹侧注意网络功能障碍可能在不同诊断中常见的一般精神病理过程的表达中起关键作用。

3.3 神经系统的一般和优先靶向

我们的空间排列测试使我们能够评估电路和网络层重叠的程度，这种程度可以用总偏差负担的组差异来解释。在神经回路水平，与未矫正水平的对照组相比，所有临床组的前额叶区域显示出更大的重叠，这与每种情况下前额叶功能障碍的广泛证据相一致。然而，分别只有MDD和BP的右侧和左侧PFC区域在FDR校正后存活。MDD患者右侧PFC有21%的重叠，而BP患者左侧PFC有14-15%的重叠。大量文献表明，情感性障碍中PFC侧侧功能障碍，而PFC背外侧是MDD和BPS3中流行的脑刺激靶点。该区域也被认为是解释中风后抑郁症出现的核心部位。鉴于我们的空间排列测试没有发现任何证据表明MDD和BP有更大的网络水平重叠，我们的研究结果表明，与这些特定前额叶区域耦合的功能回路具有很强的特异性。空间排列测试还显示，SCZ不显著性/腹侧注意网络和ADHD的背侧注意网络和内侧颞区在网络水平上有更大的重叠，这表明GMV偏差以一种特定于疾病的方式优先针对这些系统。

神经系统病例的病变网络图谱表明，症状表达通常是由与病变相连的远程位点功能障碍驱动的，这意味着这些远程位点代表了可行的治疗靶点。根据这一逻辑，我们的空间排列分析结果表明，治疗MDD的可行靶点可能位于右侧PFC，治疗BP的可行靶点位于左侧PFC，治疗SCZ的可行靶点位于突出/腹侧注意网络，治疗ADHD的可行靶点位于背侧和内侧颞叶网络。然而，这些靶点可能只与一小部分患者相关，在不同疾病中观察到的重叠范围在10%到50%之间。因此，目前大多数试图为每种诊断确定单一共同治疗靶点的方法只能取得有限的成功。更全面地了解患者特定的大脑变化及其网络背景，将是开发更有效、更个性化的干预措施的必要条件。

在大多数其他情况下，我们无法拒绝空间零假设。这一结果表明，在基于群体的排列中观察到的电路/网络重叠的许多病例对照差异不能归因于特定电路/网络内偏差的优先积累，因为这些差异与每组中随机选择的相同数量的种子的比较一致。当采用我们基于群体的排列分析时，我们的发现表明，累积偏差更有可能与前额叶、颞叶、顶叶和脑岛皮质的区域相关联，仅仅是因为这些区域是已知的大脑连接枢纽，并且更有可能与其他区域在功能上相关联。虽然这种电路和网络水平的积累仍然会产生真正的表型后果，但空间排列测试使我们能够确定潜在的随机过程作为候选的生成机制。这一发现挑战了许多研究中隐含的假设，即在疾病中观察到的任何大脑变化都是由靶向病理生理过程引起的。进一步研究遗传和环境对个体特异性偏差的影响，应该能阐明驱动其解剖分布的机制。

3.4 正偏差异质性

正GMV偏差的位置比负GMV偏差的位置更具异质性，并且在人群中表现出较少的重叠。在区域水平上，ASD和BP是例外，它们主要在额叶和顶叶区域表现出明显的更多重叠。在回路水平上，ASD在视觉皮质、顶叶皮质和额叶皮质中表现出更大的重叠，在网络水平上，所有皮层网络都表现出明显的重叠。除了默认模式网络与ASD有关。ASD与大脑生长失调和加速有关，特别是在儿童早期的颞叶、顶叶和额叶联合皮层。这些增长是否会持续到成年，是否可以解释目前的发现，目前还不清楚。

在其他疾病中，正向GMV偏差的电路水平和网络水平重叠的差异不太一致。在重度抑郁症患者中，左侧系前扣带和右侧前外侧PFC在回路水平上有较大的重叠，这与这些区域分别在调节情绪和认知控制中的已知作用是一致的。SCZ患者基底神经节中观察到的更大重叠可能归因于抗精神病药物的作用，这可能导致该区域的体积扩张。

3.5 限制

虽然病例中的偏差负担高于对照组，并且大多数人至少表现出一种偏差，但相当一部分临床参与者(-50%)表现出相对较低的偏差负担。这一结果表明，病例和对照组之间存在相当大的重叠，正如许多其他表型所指出的那样，与精神疾病相关的大脑变化可能是微妙而复杂的。这种微妙，加上相当大的个体间异质性，可能部分解释了尽管几十年的研究，该领域仍未能确定精神病学的病理生物标志物。该结果也可能反映了MRI衍生的GMV估计在绘制病理生理相关的大脑变化方面的有限敏感性。其他表型的规范建模，例如通过功能或分子成像获得的模型，可能会揭示组间更强的分离。

单点精神神经影像学研究的样本量通常很小，因此我们汇集了来自多个站点的数据以生成足够大的交叉障碍数据集。因此，采用不同的获取、招募和临床评估方案收集数据。为了避免引入扫描部位和诊断组之间的依赖关系，这可能会混淆病例-对照比较，我们主要关注在同一台扫描仪上获得的对照数据和临床数据。虽然我们的模型诊断表明对数据有足够的拟合，但未来的工作可以扩展这里使用的技术，以便它们可以与在更大样本以获得更可靠的偏差估计。

尽管我们使用了严格的质量控制，并且我们的分层贝叶斯模型适当地解析了位点相关方差，但调查症状特征或其他临床相关变量(如发病年龄、病程、药物暴露或疾病严重程度)与疾病的相关性超出了我们的范围。的确，虽然我们的方法对描述个体之间的电路和网络层面的重叠很有用，但它们并不适合分析个体行为差异。我们工作的一个有价值的扩展将包括直接测试电路和网络层面的重叠与患者之间的临床相似性有关的假设。要实现这一目标，需要适当的方法来汇总个体内部和个体之间与偏差相关的电路和网络级数据，并广泛测量各种症状维度，以充分评估临床表型。在这种情况下，允许个性化模型的广泛症状抽样将特别有用。这样的数据在单点临床神经影像学研究中很少得到。未来的研究可能会致力于发展统一的、跨诊断的和多地点的临床方案，这些方案可以用于不同的疾病，例如那些由精神病理学层次分类法所告知的。考虑到病例对照差异的性质和程度在整个生命周期中可能有所不同，还应考虑到获得这些措施的具体年龄。这种方法可以促进数据驱动的策略，以识别基于患者特异性偏差图的生物亚型，从而跨越传统的诊断界限。

我们的病例根据精神障碍诊断统计手册(DSM)或国际疾病分类(ICD)标准70.7进行诊断。鉴于DSM和ICD在临床和研究中的广泛应用，我们认为理解这些结构的异质性以及深入了解特定诊断病例之间表型相似性和差异的神经相关性是很重要的。尽管如此，关注特定的综合征而不是传统的诊断，如病变网络映射文献，可能会在区域偏差、其网络背景和行为之间产生更精确的映射。建立足够大的数据库来进行这种以综合征为重点的分析将是未来工作的一个关键挑战。

3.6 结论

我们对六种精神疾病神经异质性的多尺度分析证实，GMV偏差的极端区域异质性是精神疾病的一般特征。此外，我们发现这些偏差通常与共同的功能回路和网络相耦合，为分配相同诊断的个体之间的表型相似性提供了假定的神经基础。前额叶和顶叶回路以及突出/腹侧注意网络的共同参与可能是跨疾病的跨诊断心理困扰的标志，其他系统的可变参与解释了疾病之间的表型差异。更广泛地说，我们的研究结果强调需要考虑疾病相关病理生理标志物的网络背景，并表明疾病的临床表达不仅由原发病理部位驱动，还受该病理对远程连接系统的影响。

4. 在区域水平上绘制神经异质性

我们的分析旨在表征个体脑区域、神经回路和扩展脑网络水平上的神经异质性(图1)。为了绘制区域水平上的异质性，我们获得了个人特异性偏差图，代表了每个脑区域内给定人的GMV偏离规范预测的程度。该分析涉及量化每个个体的区域GMV，并根据潜在的规范模型评估观察到的措施，如下所述。

4.1 解剖数据

我们使用t1加权解剖MRI扫描的VBM估计区域GMV 25.26。我们之所以关注GMV，是因为它是精神病学中最常研究的神经表型之一。在这种情况下，VBM可以说是测量GMV最广泛使用的工具。以下概述了我们的质量保证程序和数据处理流程，这些流程应用于每个数据集获得的所有原始t1加权图像。

4.2 质量控制

对所有t1加权图像进行目视检查并评估伪影的存在[72.73]，结果排除了53张有明显伪影或异常的图像。接下来，我们使用计算解剖学工具箱25(CAT12 r1113，参考74)为每次扫描生成加权整体图像质量评级(IQR)。该指标结合了基本图像属性的评级，包括噪声水平和几何扭曲，形成一个单一的分数，量化参与者的t1加权扫描的整体图像质量。在这个度量中，分数越低表示图像质量越高。根据之前的工作，我们排除了153张IQR bb0 2.8的图像。由于我们的处理管道故障，另外63张图像被排除在外。总的来说，这一质量保证过程导致总共269次扫描被排除在外。

4.3 MRI预处理

使用CAT12 VBM pipeline25.26估计区域GMV，该管道作为统计参数映射软件v77717的扩展包含在MATLAB v9.8中。简而言之，首先对t1加权图像进行强度不均匀校正，并将其分割为灰质(GM)、白质和脑脊液组织概率图。然后，使用高维微分同构解剖配准指数李代数，将分割的扫描归一化为标准的蒙特利尔神经学研究所IXI555空间。最后，利用微分解剖配准指数李代数变形场得到的雅可比行列式的线性和非线性分量对图像进行偏场校正和调制，得到GMV的体素估计。为了将我们的分析限制在GM体素上，我们从所有归一化的GM地图和保留的体素中生成了一个平均图像，其组织概率为20.2。

4.4 大脑分割

我们使用HBR来估计区域GMV的规范模型(见下面的规范模型部分)。为了减少计算负担，我们将经过充分验证的包含1,000个区域的皮质27和包含32个区域的皮质下2的大脑分割为1,032个皮质和皮质下区域。皮层包裹已被映射到描述良好的，规范的大脑功能网络，便于我们对网络级重叠的分析。

最近的研究表明，可以对基于群体的划分进行调整，以捕捉区域边界上的个体差异。我们使用基于群体的分组来确保跨皮层和皮层下的一致方法，允许与现有文献进行直接比较，并确保感兴趣区域种子在参与者中保持大致相同的大小，因为个体之间不同种子大小的影响尚未得到广泛研究。调查个别定制的包裹对我们的发现的影响将是未来工作的一个重要目标。地图集之间重叠的体素被分配到相应的皮质下区域。区域GMV估计是使用免费提供的代码获得的。

分组的选择必然会影响在任何给定的大脑区域观察到的重叠程度，因此，较粗的分组将与较高的重叠水平相关联。因此，与对照数据的比较提供了一个关键的规范性基准，以评估在每个临床组中观察到的重叠水平。我们选择了1032个区域分割，以提供高空间分辨率，同时确保计算可行性。在区域、电路和网络层面的分析中也使用了相同的分组，便于跨尺度的直接比较。

4.5 规范的建模

我们使用规范建模来获得与区域GMV变化的规范期望基础模型相关的个人GMV偏差图。规范模型从一组临床相关协变量(例如年龄和性别)中估计反应变量(例如GMV)的均值和方差(称为非规范均值)，这些协变量横跨一个大型健康样本(称为训练集)。然后使用这些估计来量化测试子集中样本的偏差，测试子集通常由从训练集的规范人口统计范围中抽样的案例组成。

当使用多站点数据时，与扫描仪和站点相关的可变性会引入人为的方差，从而混淆任何后续分析的结果。样本。为了解释这些与站点相关的影响，我们使用HBR构建了规范模型，该模型通过跨站点共享的先验分布估计不同但相互关联的均值和方差分量，成功地适应了多站点数据中的信号和噪声方差。在建模之前，首先对区域GMV估计进行Box-Cox变换以确保正态性。利用最大似然法对每个脑区独立估计最小偏度的最佳lambda参数。

为了使模型准确地分析归因于年龄、性别和地点的方差，需要对这些变量的任何给定组合进行足够的观察。因此，我们排除了特定性别在给定位置含有少于10个hc的数据单元。如果此排除程序导致任何给定站点的病例总数少于10例，则整个站点被排除，导致217次扫描被排除。

规范模型(HCrain)的训练数据是通过从每个站点随机选择90%的HC个体来创建的，前提是该站点包含230个HC的数据。对于HC样本较小的站点，所有HC数据都包含在训练集中。测试数据(hce)完全独立于规范模型，包括来自230个hc和所有病例扫描的站点的10%的hc。HCtest数据包括269个人(140名男性)，为评估特定病例模型偏差提供了规范性基准，如下所述。

在将样本分层为训练和测试子集之后，对于1032个分割的大脑区域中的每一个，我们都安装了单独的hbr。HBRs利用随机斜率、截距和噪声对地点和性别效应进行建模，将GMV作为训练数据中年龄、性别和地点的函数进行建模，从而得出规范区域GMV方差和预测不确定性的估计。重要的是，基于部分池化方法，对特定地点和特定性别的模型参数施加了共享的先验分布。这些共同的先验假设，虽然每个地点和性别的模型参数不同，但它们是从一个共同的分布中得出的。因此，这些共享的先验使模型参数正则化，并防止模型对给定性别或地点的小批量过拟合。

4.6 模型性能评价

为了评估模型的普遍性，我们对HCtrain队列(n= 1196例HC个体，55%为男性)进行了五倍交叉验证。具体来说，我们将HCtrain队列分为五组。在每个折叠中，我们对80%的参与者进行了HBR模型训练，使用年龄、性别和地点作为协变量，保留20%的参与者用于估计泛化性能。这一过程重复了五次，以便预测HCrain组所有参与者的区域GMV值一次。如上所述，我们估计了每个人的偏差zmap，并确定了极端偏差。这个过程在机器学习中是标准的，并提供了对真正泛化能力的近似无偏估计。

对于交叉验证中的每个fold，我们通过评估三个性能指标来评估每个大脑区域的模型拟合:(1)解释方差，(2)平均标准化对数损失和(3)标准化均方误差，如补充图3所示。我们还评估了该模型在使用线性支持向量机(lsvm)划分站点相关方差和数据方面的功效。具体来说，我们使用了一系列分别在HCtrain和HCtest子集的z图上训练的单对全lsvm(默认松弛参数为1)来对扫描位点进行分类。对于每个站点，我们运行一个双重LSVM分类器来获得给定站点的平均平衡精度得分。在这里，机会水平上的平衡精度(50%)表明所产生的偏差没有受到残余场地效应的污染，如补充表2所证实。为了评估扫描质量的个体差异是否会影响偏差z图，我们计算了极值总数与CAT12 在每个组中的 IQR 等级。

5. 在电路水平上绘制神经异质性

在研究了个体大脑区域水平的神经异质性后，我们接下来评估了在个体情况下显示极端偏差的区域是否与普通区域功能耦合，我们称之为回路水平的异质性(图1，中间)。先前的工作已经确定了GMV差异图与在群体均值水平估计的规范功能网络之间的空间相关性，在这里，我们利用规范建模来超越这种方法，研究个人特异性GMV偏差是否在共同功能回路中聚集。尽管有报道称在区域水平上偏差位置存在极端异质性，但这种聚集的证据为具有相同诊断的个体之间的表型相似性提供了合理的解释。我们将显示极端偏差的大脑区域的功能电路定义为在独立的健康个体队列中与该区域显示显着FC的大脑区域集。为了绘制这一回路，我们采用了广泛用于神经疾病的病变网络绘制方法的元素，用于规范建模，如下所述。

5.1 fMRI数据和处理

使用150个静息状态功能MRI (rs-fMRI)扫描的独立队列(71名男性，年龄21-35岁)绘制了异常区域的功能电路，这些扫描来自S900发布的人类连接组项目 (HCP)。我们专注于这个子样本，以尽量减少头部运动在FC图中的影响，并尽量减少由于需要进行大量分析而造成的计算负担。在一个独立的队列中绘制与偏差相关的功能电路是必不可少的，因为我们试图了解在规范条件下偏差区域的电路背景。我们的方法与神经系统患者病变网络映射中使用的逻辑完全一致。

rs-fMRI数据经过HCP的最小预处理流程，包括梯度非线性引起的畸变，使用FMRIB的线性图像配准工具(FLIRT)对单波段参考图像进行运动校正，使用TOPUP对回波平面成像(EPI)图像进行畸变校正;使用自定义的基于边界的配准算法和使用所有变换的单步样条插值配准到标准空间;强度归一化和偏置场去除，将原始EPl重新采样到蒙特利尔神经学研究所空间。最小高通滤波应用截止时间为2000 ms。然后使用独立分量分析x噪声发生器(ICA-FIX)去除伪影。这涉及到使用一个专门针对HCP数据训练的自动分类器，来识别由于测量噪声、额外运动或生理伪像(如心脏搏动和呼吸)而产生的ICA成分。接下来，将体积时间序列映射到标准的CIFTI灰度坐标空间中，并在最大的一半处平滑到2毫米的全宽(其中皮层的平滑在表面上，皮层下的平滑在体积空间中)。这种方法在每个参与者中产生一组标准的灰度坐标，包括表面顶点数据和皮层下体素数据。然后从每个灰度坐标的时间序列中去除平均GM信号，以去除ICA-FIX未去除的残余广泛信号偏转。全局信号回归(GSR)一直受到批评，因为全局信号的构造包含神经信号，它的去除会改变相关性的分布，使其大约以0为中心。尽管如此，它是一个非常有效的去噪过程，成功地消除了头部运动和呼吸变化对fMRI信号的贡献。动物模型的侵入性记录表明，GSR增加了血流动力学信号与神经元活动之间的对应关系”，与没有GSR的情况下获得的FC估计相比，人类GSR后获得的FC估计更能预测广泛的行为测量。GSR还显著增强了基于种子的相关图谱的解剖特异性，这对于精确的电路绘制至关重要。因此，我们在本分析中使用了GSR，以便与文献中绝大多数基于种子的FC研究进行直接比较。去噪的备选策略可以解决GSR的局限性，并可能提供更精细的网络地图。

5.2 绘制极端偏差的功能电路

我们使用基于种子的FC分析来绘制每个区域的功能电路，显示临床和hc组中任何个体的极端偏差。具体来说，将每个偏离区域作为种子，从中提取HCPsn样本中每个个体的平均时间过程(图4b)。然后将这些种子时间轨迹与所有其他脑灰坐标相关联，并将得到的相关图进行Fisher的r-to-z转换。然后，按照线性模型置换分析中的方法，在每个灰度坐标上使用单向t检验对每个HCPiso参与者转换后的相关图进行汇总。利用广义Pareto置换检验(500个置换)得到了代表种子功能电路的阈值图。

在每个观察到个体之间至少有一个极端偏差的区域重复此过程(图3b)。为了量化回路级重叠，我们开发了一种与传统病变网络映射方法相似的方法，但该方法允许对观察到的每个区域重叠评分的病例对照差异进行统计推断。具体来说，如上所述，我们通过将TFCE应用于灰度坐标图，为每个与偏差相关的FC图设置阈值。然后，如果超过50%的灰度坐标在TFCE阈值下存活下来，我们将1032个区域分割中的一个区域分类为具有显著FC的种子。我们使用75%的映射阈值重复了我们的分析，以确保我们的发现不是由这个特定的选择驱动的。注意，Schaefer皮质包块的fslr32k投影缺少两个包块，因此这些被排除在分析之外。

我们在灰度坐标级别绘制FC，并以这种方式对数据进行阈值化，以利用TFCE优越的统计灵敏度，更准确地绘制与种子相关的FC模式的空间结构。我们的程序产生了一个二值图，表示包含每种种子功能电路的特定大脑区域(图3c)。然后，对于每个个体，我们对该个体的极值集上的二进制FC图进行并集，从而得到一个单一的地图，该地图识别出对该个体所表达的任何极端偏差显示显著FC的区域(图3d)。正、负偏差分别获得联合图。然后对每个临床组和HCrest样本取这些结合图的重叠部分，代表每个区域中该组中识别出显著异常相关FC的个体比例。我们将此图像称为电路级重叠图(图3e)。

在这里，我们使用独立样本中绘制的规范脑结构的FC估计来绘制GMV偏差的网络背景，遵循病变网络绘制中通常使用的方法。诊断个体的FC模式可能发生改变，潜在的网络结构与规范预期不同。这种变化的净效应将影响偏差和其他区域之间的耦合，因此我们的规范性基准仍然为理解区域偏差的分布效应提供了重要的参考点。对FC模式改变如何调节这些关系的进一步研究仍然是未来研究的重要课题。其他的方法可能包括映射GMV偏差的网络背景，通过扩散核磁共振得到的结构连通性估计，区域间结构协方差估计。

5.3 表征电路级非均质性

我们通过两种方式评估了每个临床组相对于HCtes组的回路级重叠图的组间差异。首先，在分析了区域重叠后，我们计算了病例和对照重叠图的差异(图3e)，并评估了这些差异的统计显著性，相对于“通过将个体特定FC联合映射的组标签排列10,000次，使用广义Pareto尾近似”产生的经验零分布。采用PFDR <0.05的阈值确定偏差FC重叠具有统计学意义的差异，双尾。这种基于组的排列测试确定了在病例和对照组之间与异常相关的功能电路重叠的区域，但它不能保留偏离总数的组差异。

一组特定电路内相对于另一组的偏差，或者组间差异是否由总偏差负荷的变化所驱动。注意，在这种情况下，偏差负担的差异不应被认为是一种混淆，因为它们是疾病的内在特征，将产生真正的表型后果。尽管如此，重要的是要确定哪些发现可能是由偏差负担的差异驱动的，而不是由特定回路中特定病理的优先积累驱动的。

为了理清这些可能性，我们考虑了第二种空间零模型，该模型保留了偏差负担的组差异。具体来说，我们使用匈牙利球面自旋测试10s, 对测试数据中的每个个体的经验，无阈值偏差图进行空间旋转，然后以与观察数据相同的方式对这些旋转地图进行阈值处理。之所以使用匈牙利方法，是因为它保留了原始地图的原始值和空间自相关性，从而确保代理数据产生与原始观测到的极值相同的数量。这种方法只能应用于大脑皮层，它在拓扑结构上与球体类似。皮质下区域合适的零模型的选择更为复杂。虽然基于模型的程序可以生成具有可比空间自相关性的代理，但它们需要参数调整，可以显示个体之间的变量拟合，并且不能保留原始数据的确切值，这使得阈值设定具有挑战性。因此，在设定阈值之前，我们随机打乱了皮层下区域的偏差值。请注意，此空模型比空间约束测试更宽松，因为该模型保留的数据特征更少。由于我们发现使用此测试没有显着差异，因此在更严格的空间约束null模型下，我们的结果不会改变。

然后，我们使用上述相同的程序获得个体特异性代理FC联合图，并计算代理组内重叠图和组间重叠差图。该过程重复10,000次，再次使用广义Pareto尾近似，为每种疾病生成重叠差异图的零分布。使用PFDR <0.05的阈值，双尾，统计显着差异被识别出来。

综上所述，回路水平重叠的组差异是根据两个零模型来评估的，一个基于组标签的排列，另一个基于个体偏差图的空间排列。基于组的排列测试识别在电路级重叠中显示差异的区域，而不考虑偏差负担。空间排列测试可以用来评估这种差异在多大程度上是由偏差负担的变化驱动的。更具体地说，如果一个大脑区域在两种测试中都显示出显著的差异，我们有证据表明，该疾病的极端偏差优先聚集在该区域的功能回路中。另一方面，如果一个区域在基于群体的排列检验中表现出差异，而在空间排列检验中没有表现出差异，则观察到的群体差异与在每组中随机选择相同数量的种子的期望一致，这表明基于群体的排列下观察到的效果可以归因于一组比另一组具有更高的偏差负担。请注意，这种情况仍然提供了关于该疾病中电路水平异质性程度的重要信息，因为我们通常期望病例具有更高的偏差负担，并且无论这种重叠是否由偏差负担解释，任何由此产生的电路水平重叠仍然会产生表型后果。空间排列只是为潜在机制提供了额外的见解，这些机制可能会导致回路级重叠中的组差异。

5.4 评估跨空间尺度的异质性

为了检查跨空间尺度的异质性，我们分别从每个临床组的电路级重叠图(图3f)中减去区域重叠图(图2g)，并使用基于组的排列测试评估结果差异的大小。Δoverlap地图量化了每个诊断组和对照组之间在每个区域观察到的重叠差异。因此，通过减去两个重叠图，我们直接测试了与区域水平相比，电路中重叠的病例控制差异是否更大。

6. 在网络层面映射神经异质性

上述程序提供了一种理解神经回路水平上的异质性的方法，这些神经回路显示出具有异常区域的强FC。然而，尽管某些脑区本身是弱耦合的，但仍有可能隶属于相同的扩展功能网络(图1，右)。因此，我们试图在更广泛的功能网络水平上表征神经异质性，其中给定的异常区域可能嵌入其中。

6.1 为网络分配区域

我们将每个皮质区域划分为七个典型的功能性皮质网络中的一个，使用一个经过良好验证的网络分割，并将每个皮质下区域划分为内侧颞叶(杏仁核和海马)、丘脑或基底节(伏隔核、苍白球、壳核和尾状核)，如前所述2，从而得出总共十个不同的功能网络(图4a-c)。皮质下区域被分配到粗糙的解剖区域，这些区域与精细绘制的皮质功能网络不一致，因为这些皮质下核与典型皮质功能网络之间的对应关系尚未得到广泛研究。另一种网络分配可能影响网络水平皮层下重叠值。

6.2 表征网络级异构性

为了表征网络级异质性，我们检查了GMV偏差在每个网络中聚集的程度。对于每个网络，我们估计了每个诊断组中在分配给该网络的区域中显示至少一个极端偏差的个体比例，分别为正偏差和负偏差(图4d)。然后，我们计算了每个网络重叠比例的病例-对照差异(图4e)。正如在电路级分析中一样，这些观察到的网络级重叠的组差异是相对于两个互补的零模型进行评估的。第一个涉及基于组的随机化测试，其中通过排列组标签10,000次产生零分布。第二个零模型使用在电路级分析中生成的10,000个空间旋转图来获得网络级重叠组差异的替代估计，同时保留偏差负担的变化。在这两种情况下，零分布的尾部使用广义Pareto分布近似，我们使用PEDR <0.05的显著性阈值，双尾。正如在电路级分析中一样，这两个零模型使我们能够从总偏差负担的影响中区分出优先网络参与。注意，网络之间重叠值的比较由于网络大小的差异而变得复杂。因此，我们的分析主要集中在网络内病例和对照之间的比较，因为对照数据提供了一个关键的规范性基准，可以与病例进行比较。我们使用20个网络分组(17个皮层网络和3个皮层下区域)重复了相同的分析。

参考文献：Regional, circuit and network heterogeneity of brain abnormalities in psychiatric disorders.