PNAS：从儿童到老年大脑自发皮层动态变化轨迹

在迄今为止规模最大、范围最广的寿命脑磁图(MEG)研究中(n = 434,6至84岁)，我们提供了静息状态自发活动的规范轨迹及其时间动态的关键数据。我们进行了尖端的分析，研究了年龄和性别对全脑、空间分辨的相对和绝对功率图的影响，并在两种类型的图的所有谱波段发现了显著的年龄影响。具体而言，较低的频率与年龄呈负相关，而较高的频率与年龄呈正相关。通过层次回归进一步探讨了这些相关性，揭示了关键大脑区域的显著非线性轨迹。性别影响出现在绝对功率图中，而不是相对功率图中，突出了通常可互换使用的结果指标之间的关键差异。我们严谨和创新的方法提供了多谱图，显示了整个生命周期中自发神经活动的独特轨迹，并通过广泛使用的自发皮质动力学的相对/绝对功率图阐明了关键的方法论考虑。

静息状态神经影像学的出现，为研究包括大脑发育、衰老、疾病状态和精神病理在内的无数过程的动态功能架构提供了一个窗口。静息状态大脑活动已经被广泛捕获和描述，使用了一系列神经成像技术，包括基于血氧水平依赖信号的功能性MRI，以及检查静息状态活动(即自发皮层活动)的振荡动力学的方法，如脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)，它们提供了精确的时间分辨率。利用脑电图进行静息状态研究的悠久历史(关于脑电图研究的简要回顾，见SI附录)为最近使用MEG和EEG进行静息状态电生理成像的方法学进步提供了坚实的基础。

除了高时间分辨率(~1 ms)外，MEG还具有优异的空间精度(~3 ~ 5 mm)，无创且无声，并且可以提供无参考的活动神经群电活动测量。这些优势使其成为捕捉整个生命周期内神经元动力学发育变化的理想模式。使用这种成像方法已经产生了独特的见解，如何自发振荡在神经元群体动态展开。到目前为止，这些研究大多集中在病理条件下的异常活动，如阿尔茨海默病和帕金森病。尽管最近的几项研究表明，在健康发育和衰老样本中，自发皮层活动的功率发生了显著变化。具体来说，发育中的大脑和健康的衰老大脑似乎都表现出较低规范频带(即δ, θ)的显著减少，而较高频率(即α, β, γ)的增加。

许多研究已经检查了从童年到青春期到中年的人群中自发皮层活动对发育的影响。例如，在一个9到15岁的样本中，Ott等人发现，在从童年到青春期的过渡阶段，相对δ功率随着年龄的增长而下降，相对α、β和γ功率随着年龄的增长而增加。此外，在多个频带(即δ、α和β)上发育轨迹较长的大脑区域，也观察到性别差异。在一项早期的研究中，主要关注6岁至45岁的男性参与者，在颞叶检测到与年龄相关的α功率增加，在大脑的许多区域发现β功率增加，γ功率增加主要在额叶，而在枕叶报告了与年龄相关的θ功率下降。这些发现在代表均匀性别分布的子样本中得到了很大程度的证实，尽管θ的结果不太稳定，这表明θ可能更具性别二态性。

其他研究集中在成人样本上，以确定自发神经动力学中的衰老效应。Hoshi和Shigihara研究了年龄在22岁至75岁之间的健康成年人样本的年龄和性别特征，发现较高的频率随着年龄的增长在前部区域增加，后部区域减少，而较低的频率没有随着年龄的增长而显着变化。在大脑前部区域发现了性别差异，例如男性在较低频率上的能力更强，而女性在较高频率上的能力更强。然而，使用更大的年龄范围(即7岁至84岁)，另一项研究发现，自发活动可能遵循二次轨迹，而不是整个生命周期的线性趋势。具体而言，从童年到青春期，低频往往随着年龄的增长而减少，而高频则增加。然而，在生命的第六十年左右，这种趋势改变了方向性，这表明相对功率趋势在整个生命周期中可能不是线性的。值得注意的是，本研究使用了全脑相对功率值，没有进行源重建，限制了空间特异性。

虽然低频段和高频频段的一般发育和衰老模式已经出现，但一些方法上的限制阻碍了在整个生命周期中量化自发皮层动力学的更大进展。因此，我们试图解决当前静息状态MEG文献中的三个主要缺陷。首先，之前研究自发神经动力学的年龄相关变化的研究通常集中在狭窄的发育窗口，而不是研究寿命。换句话说，大多数研究都集中在孤立的发育人群或老年人群上，有几项调查使用了二元方法(例如，年轻人与老年人)。其次，由于缺乏高分辨率的源重建，对更广泛年龄范围的研究在空间特异性上受到严重限制。少数进行源级分析的研究要么集中在大致确定的感兴趣区域，要么集中在多个大脑区域，要么集中在整个大脑皮层。第三，与绝对功率图相比，先前的脑磁图研究倾向于关注相对功率(即一个波段的功率相对于所有波段的总功率)。尽管绝对功率图在脑电图文献中很常见，但在MEG研究中很少使用，尽管它们为研究人员提供了独特的机会。具体来说，绝对功率图可以独立地识别每个波段的差异，而不会影响其他波段内功率的变化。绝对功率图的优势进一步被MEG的无参考特性所强调，这使得可以直接估计皮质电流的强度。因此，绝对功率图至少为正确解释相对功率图的差异提供了关键信息，尽管它们本身也可能提供新的信息。

因此，本研究旨在解决这些主要缺点。至关重要的是，我们在6岁至84岁的大样本参与者(N = 434)中使用顶点方向源水平分析，最大限度地提高了MEG提供的严谨性和时空精度，以独立评估年龄和性别在整个生命周期中的影响的相对和绝对功率图。如上所述，迄今为止的脑磁图研究通常将相对功率图作为其结果指标，并广泛假设相对功率图和绝对功率图可以互换使用，尽管没有明确的证据支持这一点。因此，在本文中，我们使用迄今为止最大的样本，一个最先进的MEG系统和先进的数据分析来系统地评估年龄和性别在整个生命周期中相对和绝对自发功率的变化。

1. 结果

这些分析共纳入434名参与者(205名女性)，年龄范围为6至84岁(Mage = 25.13, SD = 20.51)。人口学特征详见SI附录表S1，年龄分布见SI附录图S1。值得注意的是，我们发现样本的年龄分布是倾斜的(偏度= 1.21)。因此，所有的分析都是使用年龄不偏(偏度= 0.91)的随机子样本重新进行的，这揭示了相同的结果模式。源成像方法和处理遵循Wiesman等人中概述的分析流程。使用这些源估计，我们然后估计了每个标准频段的皮质活动功率:δ(2至4 Hz)， θ(5至7 Hz)， α(8至12 Hz)， β(15至29 Hz)和γ(30至59 Hz);图1)，最大限度地提高与以往研究的可比性。

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图1 神经网络功率分布示意图

1.1 线性年龄对自发皮层活动的影响

随着年龄的增长，相对自发的皮层活动在低频减少，在高频增加。在控制性别的情况下，δ、θ、α、β和γ频段的相对自发功率模型显示出年龄的显著影响(图2)。具体而言，整个皮层的相对自发功率随着年龄的增长而下降，在双侧颞中回中发现了峰值效应(图2 a)。此外，颞顶皮层的相对θ波功率随着年龄的增长而下降，双侧颞上回出现峰值效应(图2 b)。相比之下，整个皮层的相对α功率随着年龄的增长而增加，在双侧颞下回达到峰值(图2 c)。同样，随着年龄的增长，整个大脑的相对自发β能力增加，双侧中央前回出现峰值效应(图2 d)。最后，整个皮层的相对自发γ功率随着年龄的增长而增加，在双侧额上回达到峰值(图2 e)。

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图2 年龄对相对功率的影响

随着年龄的增长，绝对自发皮层活动在低频减少，在高频增加。为了确定年龄是否以一致的方式与绝对功率相关，并消除年龄效应主要是由于波段间功率谱变化的可能性，我们使用绝对功率谱密度(PSD)图进行了相同系列的分析，以测试年龄效应(控制性别)。在控制性别的情况下，δ、θ、α、β和γ频段的绝对自发功率模型显示出年龄的显著影响(图3)。重要的是，绝对功率结果的空间分布几乎完全与相对功率图重叠，δ除外。具体来说，整个皮层的绝对δ功率随着年龄的增长而下降，双侧颞顶连接处出现峰值效应(图3 a)。这与相对图形成了对比，后者显示了颞叶中回的峰值关联。此外，整个皮层的绝对θ波功率随着年龄的增长而下降，以颞顶皮层为中心的关系更强，在右侧边缘上回和左侧颞上皮层达到峰值(图3 b)。相反，随着年龄的增长，绝对α功率主要在额叶和颞叶皮层增加。对双侧颞下回和额上回的影响（图3C）。同样，随着年龄的增长，整个大脑的绝对自发β增加，双侧中央前回的峰值效应(图3 d)。最后，整个皮质的绝对自发γ功率随着年龄的增长而增加，在双侧额上回达到峰值(图3 e)。

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图3 年龄对绝对功率的影响

1.2 二次年龄对自发皮层活动的影响

年龄与相对自发皮层活动之间的二次关系。使用层次回归方法测试年龄和相对自发皮层活动的二次关系，使用每个显著年龄效应的峰值作为输入。值得注意的是，每个年龄效应在双侧区域显示出峰值效应，因此在这里描述的每个回归模型中每个半球都有一个峰值。Bonferroni校正用于解释多重比较。二次项对左右颞中回相对自发δ功率模型均有显著贡献，与年龄呈二次关系(图4)。此外，二次项对左右颞下回相对自发α功率的模型均有显著贡献，再次与年龄呈二次关系(图4 c)。右侧中央前回相对自发β功率也与年龄呈二次关系(图4 d)。最后，左右额上回相对自发γ功率与年龄呈二次关系(图4 e)。其他峰均不与年龄呈二次关系(图4)。

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图4 年龄效应的二次分析

年龄与绝对自发皮层活动之间的二次关系。二次项对左右颞顶峰绝对δ功率模型均有显著贡献，与年龄呈二次关系(图4 f)。二次项对θ绝对功率的模型也有显著贡献，但仅在左上时间峰（图4G）。此外，绝对自发β功率的右中心前峰与年龄呈二次关系(图4I)。左右额上回的绝对自发γ功率均与年龄呈二次关系（图4J）。没有其他绝对功率峰值与年龄呈二次关系。

1.3 性别对自发皮层活动的影响

在相对自发皮层活动图中，寿命性别差异不存在。在相对功率图中没有发现性别影响。值得注意的是，这些模型是使用线性的、未变换的年龄作为无兴趣的协变量来执行的。由于年龄和功率之间在所有半球和频带中都存在显著的线性关系，而仅在选定的半球和频带中发现了显著的非线性关系，因此为了对所有频带采用相同的分析方法，我们使用线性模型。值得注意的是，在相对功率图中没有发现年龄与性别之间的相互作用。

绝对自发皮层活动的性别差异。在控制年龄的情况下，δ、θ和α功率的绝对模型在多个集群中显示出显著的性别差异。如前所述，在这些模型中使用了线性年龄。具体而言，绝对δ功率主要在双侧额极的额顶叶皮层存在差异，因此男性的绝对δ功率高于女性(图5)。同样，绝对θ波功率在额顶叶区域也存在差异，双侧额上回出现峰值，因此男性的绝对θ波功率高于女性（图5B）。最后，绝对α功率在双侧枕回出现峰值，男性的绝对α功率高于女性(图5 c)。在β或γ频段没有发现性别影响。为了确保功率和年龄之间的二次关系不会使这些结果产生偏差，我们从识别出显著性别差异的每个聚类的峰值提取了功率值，并进行了t检验，其中包括年龄^2作为讨厌的协变量。重要的是，每一种性别影响仍然显著。值得注意的是，在绝对功率图中没有发现年龄与性别之间的相互作用。

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图5 性别对绝对功率的影响

2. 讨论

在迄今为止最大的寿命MEG队列中，我们试图解决当前静息状态MEG文献中的三个主要缺陷，包括:1)关注狭窄的发育窗口而不是寿命;2)粗糙的空间特异性;3)在同一研究中对绝对和相对功率图的查询有限，特别是那些使用源重构和报告空间分辨图的研究。我们对绝对功率和相对自发功率的比较表明，尽管在许多方面是相似的，但性别差异只出现在绝对功率地图上。值得注意的是，使用相对或绝对的方法来量化大脑皮层的自发能力有其优缺点，我们将在下面依次讨论。

2.1 年龄效应的空间特异性

少数几项研究考察了更广泛的年龄范围，但其空间特异性受到限制，因为它们没有使用高分辨率的源重建技术，这些技术超出了整个皮层水平或广泛定义的感兴趣区域的表征。使用顶点方向的源重构和先进的数据分析技术，我们能够利用MEG优越的空间精度，并为特定的皮质源提供具有里程碑意义的证据，这些特定的皮质源对应于迄今为止最长寿命的MEG队列(6至84岁;N = 434)。

我们的研究结果表明，相对自发皮层活动的线性年龄相关变化复制并扩展了先前对发育和老龄化人群的研究。特别是，功率在较低频率(即δ和θ)下降，而在较高频率(即α、β和γ)增加，这与现有的EEG和MEG研究大致一致。虽然我们已经复制了许多先前的研究，显示年龄对自发神经活动的影响，但我们利用MEG提供的先进空间精度添加了空间信息。总体而言，我们的结果显示，相对图和绝对图之间的功率峰值位置相似，关键差异存在于δ频段。整个皮层的绝对δ功率随着年龄的增长而下降，双侧颞顶连接处出现峰值效应。这与相对图形成了对比，后者显示了颞中回的峰值关联。颞顶叶交界处经常与注意力的重新定向和心理理论有关，而颞中回则涉及语言处理和听觉和视觉处理流的整合。虽然δ波与恢复和睡眠的关系广为人知，但δ频率振荡的任务相关性仍然知之甚少。然而，最近的一项研究报道，认知受损的老年人样本的处理速度能力与类似大脑区域(即颞中回和颞顶叶交界处)静息状态δ振荡的畸变有关。

相比之下，在所有其他频段中，相对图和绝对图之间的峰值位置相似。具体来说，随着年龄的增长，颞顶叶皮层的θ波能量下降，在与语言处理以及最近的社会认知有关的外围皮层中显示出峰值效应。θ波节律最为人所知的是它们与记忆有关，因为它们是海马体中的主要节律。皮层θ波振荡也与多种认知任务有关，并被认为支持新信息的编码或处理。随着年龄的增长，整个大脑皮层的α能量增加，在双侧颞下回达到峰值。α频率振荡是枕叶皮层的主要节律，与视觉感知、信息处理和注意力抑制密切相关。与此相关，颞下回是腹侧视觉通路的关键部分，对物体处理至关重要。此外，整个大脑的β能力随着年龄的增长而增加，在双侧中央前回中发现了峰值效应。在这个区域，β被认为是主要的节律，与运动控制高度相关。事实上，一些研究已经将自发β活性的年龄相关增加与运动相关的β振荡反应和进一步的运动表现联系起来。最后，随着年龄的增长，整个皮层的γ能量增加，在双侧额上回达到峰值，包括负责运动规划和控制的辅助运动区。γ振荡也与感觉加工和整合密切相关，包括服务于感觉运动功能。综上所述，在每个典型频带中表现出最强年龄相关效应的许多区域代表了更高阶的认知加工，这表明这些区域可能最容易受到发育和衰老过程的影响。

由于我们样本的年龄范围很广，我们试图检验是否可能出现二次关系，并更好地解释随实际年龄增加而观察到的自发功率模式。有趣的是，大多数与年龄相关的影响都可以用二次曲线来更好地解释，而不是线性曲线，这经常因半球和功率度量(相对与绝对功率)而不同。值得注意的是，δ和γ表现出最一致的发现模式，其二次拟合解释了两个半球对于两个功率测量的最佳关系。具体地说，δ的功率下降，直到大约60岁时，功率水平出现平稳，然后略有增加。γ的情况正好相反，直到50岁左右，能量才会增加，然后随着年龄的增长，能量会逐渐下降。这些发现在很大程度上与之前的一项衰老研究一致，该研究显示δ、θ、α、high β和γ频段的二次拟合，尽管他们的分析仅限于传感器水平，并没有将研究结果与特定的大脑区域联系起来。这些关系的二次性质表明，每个频谱带中与年龄相关的关键变化，可能表明了规范的衰老过程。了解这些过程是表征健康样本中自发活动的基础，并将有助于表征可能支持识别疾病状态下改变的发育轨迹的规范分布。

2.2 绝对功率地图显示性别差异

值得注意的是，我们还研究了性别是否会影响自发能力的差异。一旦去除年龄方差，我们发现男性比女性具有更大的δ、θ和α的绝对功率。关于α波段，本研究部分重复了之前的一项发育性脑磁图研究，该研究显示α频段存在类似的性别效应，但也与一项显示女性自发α更强的衰老研究相矛盾。同样，我们的δ发现(即男性更强)与之前的两项研究相矛盾，因为早期在正常发育的年轻人和健康的老年人中进行的研究表明，女性的δ功率比男性更强。这两项研究都没有发现θ波活动的性别差异。这些差异可能是由于先前研究的年龄范围有限，特别是在自发α的情况下，先前在青少年和成人的研究得出了相互矛盾的结论。然而，相对功率和绝对功率的使用也可能是这些差异的基础，因为在我们的相对功率图中没有观察到性别差异，这表明在绝对功率中观察到的性别效应可能被其他频段内功率的变化所掩盖。这引起了人们的关注，即先前研究中报告的性别效应是由其他波段的变化驱动的，这些变化随后改变了α和δ波段的总体功率比例。可能的是，由于样本量较大和/或参与者的总体年龄范围，我们在相对功率图中没有观察到这一点。如果只使用相对功率，那么这里报告的性别差异就不会被发现，这一事实有力地支持了这样一种观点，即未来的研究应该计算两种类型的地图，以提高他们在不同人群中自发皮层活动研究的精确性。

2.3 相对和绝对功率地图的差异

相对功率是比较常用的测量方法，由于每个频带都在相同的百分比范围内，因此易于解释，并且可以观察到功率总体分布的广泛变化。然而，正如上面简要提到的那样，相对功率方法实际上是捕获特定频段的功率比例，并假设在所研究的人群中所有频段的总功率是均匀的。因此，单个标准频段的相对功率估计可能会因其他频段的变化而产生强烈偏差，因为这将改变整体分布并导致比例变化，即使目标频段的绝对功率保持不变。相比之下，绝对功率图在波段之间没有相同的相互依赖性，但由于1/f关系，波段之间的功率水平差异很大，因此解释起来可能很复杂。此外，对于绝对测量，主体间变异性通常较高，这可能导致对群体之间差异和年龄关系的敏感性较低。最后，在脑电图的背景下，绝对测量稍微难以解释，因为输出测量是目标和参考电极之间的差异，而不是相对测量的百分比。MEG没有同样的问题，因为它是自由参考的。

目前的研究为检验相对功率和绝对功率的重要性提供了令人信服的证据。值得注意的是，在相对和绝对功率图中，每个波段的年龄相关影响在很大程度上重叠的大脑区域中都可以看到，因为两种方法都确定了相似的峰值和整体皮层分布。然而，当测试这些效应的最佳拟合轨迹时，我们发现许多光谱波段的年龄效应本质上是二次的，并且这些模式在绝对功率和相对功率之间变化。同样，性别差异只在绝对功率图中被识别出来，相对功率的估计没有显示性别的影响。因此，这些发现阐明了计算自发活动的绝对和相对功率测量的重要性，并表明评估频段中相对于彼此的功率变化可能会掩盖关键差异。因此，我们建议未来的MEG静息状态研究报告两种类型的功率图，以提高研究的严谨性和可重复性。

3. 结论

目前的研究是迄今为止规模最大的脑磁图研究，旨在调查整个生命周期(6至84岁)的自发神经动力学。在这项研究中，我们解决了当前静息状态文献中的三个主要局限性。在这样做的过程中，我们独立地复制了先前研究中显示的许多已知影响，这些影响贯穿了整个生命周期，同时确定了这些动态变化发生的精确大脑区域。我们的寿命方法阐明了几个频率上有趣的二次年龄效应，强调了充分描述年龄谱的重要性，而不是群体(即老年人与年轻人)或截断比较。此外，我们阐明了该领域的一个主要差距和局限性，即在检查自发皮层动力学时，有必要检查相对和绝对功率图，以充分捕捉群体差异并帮助指导解释。我们的创新方法不仅突出了功率指标之间的许多相似之处，而且还揭示了显著的频段特定差异。因此，由于这些关键的差异，我们建议未来的静息状态研究报告绝对和相对功率图。

4. 方法简述

MEG源成像和频率功率图。

源成像方法和处理在很大程度上遵循了Wiesman等人概述的分析流程。神经磁场的源分析使用了重叠球体正演模型，不受皮质表面的约束。这种方法为每个传感器建模一个球体，在本研究中，每个参与者包括204个梯度仪(减去之前标记为“坏”的任何通道)。在Brainstorm中实现了一个线性约束的最小方差波束形成器，该波束形成器基于静息状态记录计算的数据协方差对epoch数据进行空间滤波。利用这些来源估计，我们然后估计了五个标准频段的皮层活动功率:δ(2至4 Hz)， θ(5至7 Hz)， α(8至12 Hz)， β(15至29 Hz)和γ(30至59 Hz)。我们将重点放在这五个标准频段上(图1)，以最大限度地提高与以往研究的可比性。这些频谱窗口中的神经振荡与广泛的认知过程有关。δ振荡通常与内部集中时感觉加工的抑制有关。θ波振荡与许多认知过程有关，最值得注意的是，它是海马体中发现的主要节律，支持其参与记忆。α活动通常归因于注意力抑制;例如，当需要忽略物体或闭上眼睛时，α振幅增加。β振荡在运动加工中有很好的记录，是感觉运动皮层的主导频率。最后，γ振荡被认为与感觉知觉和整合有关。

我们使用Welch的方法来估计每个MEG记录中每4秒epoch的功率谱密度(PSD)，一秒钟滑动的汉明窗口重叠在50%。从这里，创建了两组PSD地图。为了创建非标准化的地图，这些原始的PSD地图在各个时期平均，以获得每个参与者一个绝对的PSD地图。这些绝对图中的单位对应于伪神经活动指数(PNAI)，这是Van Veen的神经活动指数的修改版本。此外，为了创建相对地图，我们将每个epoch在每个频域的原始PSD值标准化为整个频谱的总功率，因此这些地图以百分比测量。对于每个参与者，我们然后平均跨时代的PSD地图，以获得每个参与者一个相对的PSD地图。最后，将每个位置的三个无约束方向的范数分别投影到一个共同的faverage模板表面上，作为绝对和相对地图，并用于进一步的统计分析。

年龄与自发皮层活动的二次关系。

二次关系测试使用层次回归方法。为此，从代表显著年龄效应的每个簇的峰值中提取自发功率值。分层回归的第一步输入年龄和性别，第二步输入二次年龄项。这是对在相对和绝对PSD图中确定显着年龄影响的每个频段进行的。

参考文献：Spontaneous cortical dynamics from the first years to the golden years.