Neuron：大脑功能连接的信息交流决定了电刺激在大脑皮层的传播

灰质区域之间的交流支撑着大脑功能的各个方面。我们通过对20个医疗中心共550人进行29,055次单脉冲直接电刺激(平均每个受试者87±37次电极接触)后获得的颅内脑电图记录，研究了人脑的区域间通信。我们发现网络通信模型——基于扩散核磁共振推断的结构连通性计算——可以解释焦点刺激的因果传播，以毫秒时间尺度测量。在这一发现的基础上，我们表明，一个包含结构、功能和空间因素的简洁统计模型可以准确而稳健地预测脑刺激的全皮层效应(来自医疗中心的数据R2 = 46%)。我们的工作有助于网络神经科学概念的生物学验证，并提供了连接组拓扑如何塑造多突触区域间信号的见解。我们期望我们的发现对神经通讯的研究和脑刺激范式的设计有一定的启示。

1. 简介

由白质纤维相互连接的灰质区域的复杂网络——结构连接体——为大脑中的宏观交流提供了解剖学基础。通过白质连接进行的通信支持灰质区域之间的相互作用，促进了神经活动在多个时空尺度上的同步(即功能连接[FC])，并产生了大脑丰富的功能动态。因此，交流过程构成了神经系统结构和功能描述之间的桥梁。

解剖上连接的区域对显示出其结构和功能连接的权重之间的良好相关性。然而，对解剖学上不相连的区域之间的共同激活的观察却知之甚少。例如，在相同的内在静息状态网络中，功能耦合的区域并不总是共享直接的结构连接，就像参与默认模式网络的部分顶叶皮层和楔前叶一样。在胼胝体完全分离后，在同位灰质位点(通常由半球间胼胝体纤维连接)之间也观察到FC。同样，据报道，单个灰质结构的靶向药物遗传学失活会导致区域间共激活模式的全球变化，影响与被操纵部位没有解剖上联系的区域的活动。这些例子表明，大范围的脑功能并不完全由直接连接区域之间的相互作用支持，也由促进远端和解剖上不连接区域之间多突触信息整合的通信动力学支持。

已经提出了许多网络通信模型来描述多突触信号在连接体中的传播。这些模型基于结构连通性(SC)计算，通过考虑一个假定的策略来引导信号传输，量化区域对之间的通信难易程度。网络通信模型为SC和区域间相互作用之间的相互作用提供了易于处理的解释，因此可以用来形成和测试关于大脑结构和功能之间关系的假设。越来越多的证据表明，这些模型可以解释认知和临床变量的个体间差异，以及从血氧依赖(BOLD) fMRI时间过程中获得的功能和有效连接的各个方面。

尽管取得了这一进展，但网络通信模型反映生物神经信号方面的直接证据仍然缺乏。缓慢波动的BOLD时间序列——迄今为止绝大多数研究的焦点——无法在信号传播固有的毫秒时间尺度上捕获区域间通信。相反，高时间分辨率电生理记录通常在测量整个大脑的空间分辨率神经活动方面受到限制。这些技术障碍迄今为止阻碍了大脑网络通信模型的生物学验证。

在这里，我们使用侵入性立体定向脑电图(SEEG)记录皮质-皮质诱发电位(CCEPs)，在直接电刺激人脑后解决这一挑战。我们使用来自F-TRACT项目的数据来获得以毫秒分辨率测量的刺激传播的全脑高空间分辨率图。我们假设在人类结构连接体上建立网络通信模型可以预测病灶电刺激的全皮层传播。重要的是，我们考虑了广泛的模型-从有效路由协议到被动扩散过程-以确定网络通信的哪些概念最好地解释刺激传输。同时，我们利用建模框架的可解释性来推断连接体的哪些组织属性有助于区域间通信。我们认为，在理解外源性、介入性刺激的传播方面取得的进展将为大规模神经通讯的潜在机制提供见解。

2. 结果

F-TRACT项目处理了从耐药癫痫患者大样本中获得的多中心SEEG数据。根据先前的临床知识，为每位患者分别确定植入电极的位置和数量。患者接受局部单脉冲刺激，并以毫秒分辨率记录神经活动。汇总来自20个医疗中心、550名参与者、29,055次刺激和277万对记录电极的数据，可以计算刺激后区域激活的全脑、群体水平概率(P)和振幅(A)矩阵(图1A;方法详细信息)。矩阵元素Pij∈[0,1] 捕获在区域i刺激后在区域j观察到显著兴奋反应的概率。Pij总结了我们颅内记录样本中的所有实例，其中区域i受到刺激，而电极记录了区域j的活动。类似的，Aij捕获区域i刺激后区域j中所有显著反应的中位数z评分CCEP振幅。

为了研究大脑连接在刺激反应中的作用，我们从1000名健康参与者的MRI数据中绘制了大脑结构和功能网络。图1 b;方法详细信息)。我们生成了四个具有群体代表性的规范性度量:SC、HCP参与者之间的结构连接频率(F)、FC和区域间欧几里得距离(ED)。在接下来的分析中，我们研究了刺激反应的群体代表矩阵和大脑连接的规范测量之间的统计关系，通过对区域的计算。

2.1 电刺激传播的全脑图

我们分析了4989个区域对的响应概率估计(占所有半球内区域对的15.4%;图1C)，其中2792个可能在解剖学上有联系和1065可能在解剖学上没有联系。刺激和记录部位覆盖了大部分皮层表面(图1D;(分别占区域覆盖率的81%和84%)，主要集中在难治性局灶性癫痫的区域。对于振幅，我们分析了857个区域对(占所有半球内区域对的2.6%)之间的估计;图1G)，其中644例和96例分别可能和不可能有解剖上的联系。刺激和记录位点仍然分布在皮层的大部分区域(图1H;分别占区域覆盖率的47%和54%)。请注意，振幅测量是稀疏的，因为它们只编码引起显著反应的刺激。尽管电极植入的空间分布不均匀，但成对响应测量分布在多个区域和系统中，从而允许在高时空分辨率下对刺激传播进行全脑分析。

我们发现结构上连接的区域表现出更高的响应概率（图1E）和振幅（图1I），与未连接区域相比。如图1F和J，概率和振幅与刺激和记录位置之间的SC，FC以及ED相关。考虑SC,FC，ED在多变量回归模型中作为独立变量揭示了三个测量在概率和振幅上解释了显著的方差。与先前的文献一致，这些结果表明连接体结构的多个方面可能影响刺激传播，包括解剖连通性，静息状态功能耦合，和大脑几何。

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图1 方法论概述和初步分析

2.2 脑网络通讯建模

接下来，我们试图研究促进多突触(即多步骤)刺激传播的网络通信动态(图2A)。网络通信模型确定了通过结构连接引导信号的策略，因此可以用于量化区域之间刺激传输的特性。我们考虑了脑网络通信的五种常用测量方法:最短路径效率(SPE)、导航效率(NE)、搜索信息(SI)、通信效率(CMY)、和扩散效率(DE) (参见图2B对测量方法的简要描述和技术细节的方法细节)。

这些测量涵盖了广泛的信令概念，它们沿着一个频谱定位，从路由(通过有效的、选择性访问的路径进行通信)到沿多个网络前端的扩散(传播)。重要的是，位于路由-扩散谱不同位置的模型依赖于底层结构连通性的不同特性来引导信号(图2C)。路由测量(SPE和NE)认为刺激仅通过由少量高权重连接组成的有效路径进行通信。相反，扩散度量(CMY和DE)假设更广泛的网络拓扑在通信中也起着重要作用。例如，从刺激到记录位点的多个可选路径的存在有望增加刺激反应的强度。最后，SI结合了路由和扩散两个方面。在大脑刺激的背景下，它可以被解释为刺激在从刺激到记录点的最短路径上传播时分散和稀释的倾向。因此，确定某些测量方法是否能比其他方法更好地解释刺激反应，可以深入了解连接组的哪些拓扑特性与神经交流最相关。

2.3 网络通信模型解释了电刺激的多突触传播

我们将基于结构连接体计算的网络通信度量与响应概率和振幅相关联。为了解释刺激点和记录点之间的空间接近性的贡献，我们考虑了完全（p）和部分(p’)Spearman相关性，后者控制了ED的影响。此外，对于每个测量，我们通过对替换区域的采样对计算了1000个自举相关性的分布(在所有测量中使用相同的自举样本)。通过单样本t检验，使用相关分布来检验不同测量方法的解释能力的统计差异。

我们首先观察到，尽管ED的影响很大，但基于连通性的测量解释了空间邻近性无法解释的刺激传播的显著差异(图3C-3H;深色的bar)。更具体地说，我们发现概率和网络通信度量（图3C，蓝色bar）、SC（图3D，红色bar）、FC（图3D，粉色bar）之间存在显著的部分相关性，在反应幅度上观察到类似的结果（图3F-H）。

网络通信模型比单独的结构连接更能解释刺激传播的可变性(参见图S1关于测量之间的统计比较的详细信息)。特别是，SI始终被评为最具解释性的网络响应概率和幅度的测量（图2C和2H），在许多情况下，产生比其他测量方法更大的统计相关性。有趣的是，表现最好的网络测量，如SI和CMY，超过了SC权重的解释能力，甚至对于专门为解剖连接区域对计算的关联也是如此。这表明，刺激在连接部位之间的传输可能不完全由直接纤维支持，但也通过中间区域和周围网络拓扑中的连接进行传播。

解剖上未连接区域之间的响应振幅测量描述了通过连接组的重要多步骤刺激传输的实例，从而反映了网络通信模型的主要概念应用(图2A和2B)。至关重要的是，在这种情况下(图3F)， SI和CMY明显优于其他网络度量。这些结果提供了证据，证明网络通信测量可以解释电刺激在解剖学上不连接的区域之间以毫秒分辨率传播。

接下来，我们根据他们的ED将区域对分为短(30毫米)、中(30 - 60毫米)和长(30 - 60毫米)组。60 mm)刺激传播(图S2)。对于响应概率，与网络测量的关联在三组中是一致的，并且与图3中报告的结果密切一致。值得注意的是，基于空间接近度划分区域降低了ED的解释能力。因此，搜索信息在所有刺激传播范围内被列为反应概率的最重要预测因素，在大多数探索的场景中，其相关性明显强于其他测量方法。CMY、FC和SI与反应幅度的关联最强，这些表现最好的测量方法在所有空间接近组中都具有相当的解释力。此外，与图3的发现一致，在中短程组中，FC与刺激传递幅度的部分相关性最高。

总之，到目前为止，我们的分析已经确定了两个关键结果。首先，尽管ED的影响很大，但结构约束的网络通信和FC解释了刺激反应的显著差异，而区域间空间邻近性无法解释这一差异。其次，SI和CMY的测量通常提供了通过白质连接的脉冲传输的最准确模型，这一发现适用于解剖连接和非连接区域以及短期和远程传播。

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图2 脑网络通信建模

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图3 网络交流与刺激反应的关系

2.4 电刺激传播的多元预测

我们将SC、FC、ED和所有网络通信测量结合到一个单一的多变量预测模型中(方法细节)。使用惩罚模型复杂性的机器学习方法(即用于进行预测的变量总数)，我们试图确定解释响应概率和振幅的非重叠方差的度量的稀疏子集。为了评估模型可推广性的不同维度，我们考虑了两种互补的交叉验证设置——对未见区域(10倍交叉验证的15次重复)和将F-TRACT数据分成独立受试者和医疗中心的两半组。

对于跨区域对的交叉验证，我们发现一个简单的预测模型包含ED(40:2%的平均贡献)，SI32.5%和FC24.6%解释了R2 = 52%的样本外响应概率方差中位数(图4A-4C)。对于振幅，ED(56:5%的平均贡献)和CMY29.5%，以及SI和FC(14%的共同贡献)的组合产生了中位数样本外R2 = 27%(图4D-4F)。我们注意到，虽然单变量分析中考虑的所有解释测量都被用作多变量模型的输入，但其中许多测量没有被机器学习常规选择为预测因子(图4C和4F中预测因子的贡献为零或可以忽略不计)，这表明它们没有对响应测量做出简洁的解释。

在评估独立受试者和医疗中心的普遍性时，结果是一致的，样本外的概率预测也具有可比性(R2 = 46%;图4G)和振幅(R2 = 22%;图4)。关键是，选择相同的解释测量子集作为关键预测(图4H和4J)，其中ED(贡献34:4%)、SI31.4%和FC 26.6%作为概率预测，ED 47%和CMY 37.3%作为最高幅度预测。

总之，这些结果证实并补充了我们的单变量分析，表明结构、功能和空间因素的简洁组合可以准确预测局灶性脑刺激的全皮层反应。此外，这些分析进一步表明，SI和CMY通过结构连通性提供了最具解释性的刺激传播概念。

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图4 电刺激传播的多元预测

2.5 控制分析

我们进行了一系列额外的分析，以进一步研究刺激反应和网络通信之间的关系(见方法细节，对照分析)。简而言之，我们发现我们的结果(1)对于控制ED在刺激传播测量中的非线性影响的替代方法具有鲁棒性(图S3);(2)取决于SC的经验拓扑结构，例如重新布线连接显着降低了网络通信测量与刺激反应之间的相关性(图S4);(3)对几个方法学参数的变化具有鲁棒性，包括在独立获取和处理的规范结构和功能脑网络数据集中的复制(图S5-S7);(4)与响应时间潜伏期的预测一致，而不是概率和幅度(图S8);(5)与基于个人层面网络通信测量的结果一致(图S9)。

3. 讨论

我们使用直接电刺激的大型数据集来研究人类大脑的区域间通信。考虑到介入性刺激的因果效应，我们可以在不需要区域间信息传递的统计或信息理论测量的情况下表征电脉冲的传播。此外，我们利用电极放置的受试者内部和受试者之间的可变性来获得全脑、高时空分辨率的刺激传播图。总之，这些因素使我们能够测试人类连接组通信动态的计算模型是否可以解释通过大脑的经验刺激传输。

3.1 迈向脑网络通讯模型的生物学验证

综上所述，我们的分析确定了两个关键发现。首先，我们提供的证据表明，网络通信模型——基于从神经束造影和核磁共振推断的结构连通性计算——反映了在整个大脑中测量的空间分辨率和毫秒分辨率刺激传播模式。其次，加上之前的文献，我们发现，在多个控制分析中，SI和CMY导致了通过白质连接的刺激传播的最准确和最可靠的描述。这包括解剖上未连接区域之间的响应振幅的相关性，表明这些测量可以解释通过连接组的多步传播。尽管是在相同的结构基础上计算的，但替代方法产生的关联较弱或不一致，并且在多变量统计模型中考虑时不能提供额外的解释力。这种预测效用的特异性是决定哪种网络通信模型更适合描述生物神经信号的重要一步。

重要的是，我们强调替代通信测量可以提供比SI和CMY更好的刺激传播解释。有前途的方法，在目前的研究中没有考虑到，值得未来的探索包括几个频谱，信息理论，和线性传播网络通信模型。

更广泛地说，我们对网络通信的关注补充了对网络控制理论和神经动力学生物物理模型的并行研究。这些建模领域中的每一个都需要在计算可追溯性、可解释性和对神经系统生物物理方面的忠实度之间进行权衡在复杂系统最小模型的传统中，目前的网络测量刻意抽象了微观的神经生物学细节，以支持捕获宏观网络通信的可解释模式的能力。此外，这里使用的方法是SC矩阵的解析变换，计算效率高，无参数，不需要拟合正在建模的经验数据，这有利于探索经验脑刺激的大型数据集。

3.2 了解大脑网络组织如何促进区域间刺激传播

我们的工作建立在有创脑电图推断的脑电刺激传播的核磁共振衍生测量相关报告的基础上。先前已经确定，解剖连接区域之间的单脉冲传输强度与使用白质束状图重建的结构连接的重量有关。同样，据报道，从BOLD时间过程推断出的FC的性质，如模块化组织到内在静息状态系统，可以预测电刺激的传播。在这里，我们从网络传播动力学的角度对这些文献进行了补充。通过比较不同模型的解释能力，我们的发现为结构连通性的拓扑特性如何促进连接体中的区域间信号传导提供了见解。

搜索信息和CMY将网络通信概念化为扩散过程，而不是完全通过直接结构连接和最短路径进行传输。更具体地说，在脑刺激的背景下，SI可以被解释为刺激沿着从刺激到记录区域的最短路径分散的倾向。这种倾向随着最短路径上区域连通性的增加而增加，高度连接的区域更有利于信号分散(见图2)。SI优于SPE的一致观察结果提供了经验证据，证明最短路径的局部连通性——而不仅仅是它们的拓扑长度——塑造了直接脑刺激的传播。

同样，CMY与两个区域之间可选传播路由的数量有关。有趣的是，尽管单变量测试的结果相似，但SI和CMY的表现在我们的机器学习分析中有所不同，前者是响应概率的重要预测因子，后者是振幅的重要预测因子。这表明刺激沿着最短路径分散的可能性，正如SI索引的那样，可能与最初引起显著反应更相关，因此更能解释反应概率。随后，如CMY所示，最终的响应幅度可能会受到通过其他更长的路径获得的进一步信号收入的影响。

上述解释说明了网络通信的简单测量如何能够提供对连接体中信息流模式的洞察。重要的是，除了它们的可解释性，我们发现通信测量也有助于刺激传播预测的推广模型，以及空间距离和FC。我们设想这些结果可能有助于大脑刺激范式的设计，除了直接结构连接图之外，还可以利用网络通信动态的知识例如，多突触传递模型可以通过非侵入性技术，如经颅磁刺激，帮助完善当前的深部灰质结构间接调节的靶向策略。

如上所述，除了受白质约束的传播外，空间和功能因素也能预测刺激反应。我们注意到，虽然空间接近的影响可能反映了神经生理学证据，即振幅作为轴突长度的函数衰减，但它也可能被非轴突传导、MRI数据的空间自相关性和束束造影对短距离纤维的不准确重建等因素所混淆。我们还发现，FC解释了刺激传播的独特差异，一旦控制了空间邻近的影响，通常会产生与反应测量的最强关联。与先前的研究一致，这表明内在功能动力学可能以与结构和空间因素互补的方式与刺激反应相关因此，结合结构和功能连通性信息的连接体通信多模态模型可能为未来的研究提供富有成效的方向。3.3 局限性和未来方向

应该讨论在场工作的一些限制。首先，测量难治性癫痫患者的刺激反应。尽管保守的方法被应用于从我们的分析中过滤出病理活动(见方法细节)，癫痫患者的记录在多大程度上代表健康的大脑活动仍然是一个活跃的研究课题。同样，直接电刺激引起的ccep可能不能反映区域间交流的生理模式。尽管未来的工作还需要进一步研究这些问题，但我们注意到，我们的发现与先前的报告一致，即基于扩散的通信模型解释了在没有电刺激的情况下使用皮质电成像和无创脑磁成像在健康成人中测量的活动。

对照分析表明，我们的主要发现对多种方法因素的变化具有稳健性，这些因素涉及刺激反应和规范性连接测量。然而，一些方法学决定和参数的影响仍未被探索，包括皮质分区的选择，将电极接触分配到灰质区域的方法，以及重建群体代表性结构脑网络的技术。因此，未来的工作有必要在更广泛的方法和建模设置中验证我们的结论。

最后，我们对群体-群体数据进行了分析，包括刺激传播水平和规范性连通性测量。这种具有群体代表性的方法通常用于临床脑刺激研究，因为它们提高了信噪比并过滤掉了受试者水平的伪影。目前的工作证实了这一观点，因为我们发现，在群体-总体度量上训练的统计模型可以预测来自医疗中心的数据中的刺激传播。然而，这种方法的局限性在于它排除了对刺激传播中主体间差异的分析。考虑到主体层面的连通性和电生理学数据，未来对大脑通信个性化模型的研究是验证我们发现的重要一步。

4. 结论

总之，通过对直接电刺激人脑后的颅内记录的分析，我们为连接组通信和多突触刺激传播提供了新的见解。这项工作是朝着开发和验证大脑交流的生物学现实模型迈出的一步。我们的研究结果为研究利用网络通信动态的宏观神经信息处理和脑刺激范式提供了新的途径。

参考文献：Communication dynamics in the human connectome shape the cortex-wide propagation of direct electrical stimulation.