Science Avances：缺失的第三维度—白质BOLD信号的功能相关性

1. 摘要

磁共振成像（MRI）的血氧合水平依赖性（BOLD）信号之间的相关性被用来推断不同脑区之间的功能连接，但它们无法描述白质是如何参与大脑网络的。最近，有证据表明，白质中的BOLD信号可以被可靠地检测到，并受到神经活动的调节。我们引入了来自每对灰质（节点）和白质束（边缘）的BOLD信号之间的三方相关性（连接），以定义通过每个白质束的配对灰质连接。例如，使用来自公开数据库的MRI图像，我们发现三方连接受到年龄的影响。通过整合来自白质的功能MRI信号作为网络分析的第三个组成部分，可以获得更全面的脑功能描述。

2. 引言

目前的大脑功能理论认为，大脑是被组织成空间分布但相互作用的信息系统或网络，通过作为信息处理单元的灰质（GM）区域和它们之间传递神经信息的白质（WM）通路来体现。大脑内的复杂网络可以用图论来表示，其中GM区域被定义为节点，它们之间的统计关联被定义为边。对基于图论的功能磁共振成像（fMRI）获得的血氧合水平依赖性（BOLD）信号的分析表明，在绘制大脑的组织和拓扑结构方面取得了相当大的成功。然而，将大脑功能网络抽象为图在本质上是有限的，因为图表示无法揭示潜在通信路径的精确结构或功能属性。

在解剖学上，GM处理区域通过由轴突纤维组成的WM束进行物理连接，轴突纤维形成结构不同的束，以提供各种信息通信功能。WM中的轴突纤维不是被动的组织，而是积极参与神经过程，包括中继和协调不同GM区域之间的通信。WM在整个生命周期中不断进化和适应，并在人类的学习过程中起着关键的作用。WM微结构的改变改变了神经信号传递的保真度，从而改变了大脑功能，这已经在发育和衰老以及各种退行性大脑疾病中得到了证实。此外，WM还包含神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞和少突胶质细胞），它们在神经元传递、同步和血流调节中发挥作用，可能是WM中能量使用的大部分原因。鉴于WM完整性的变化与各种疾病之间的关系，将WM通路的结构和功能特性整合到脑网络的分析中，从而可以获得对大脑功能及其紊乱的更完整的理解。

虽然WM的功能重要性现在已被广泛认识到，但在体内测量WM的功能方面一直具有挑战性。fMRI是一种通过检测BOLD信号变化来评估GM中神经活动的方法，但WM的BOLD效应一直难以捉摸。最近，有研究证明，使用适当的方法，可以可靠地检测到WM中的BOLD信号。例如，在分析与任务相关的BOLD信号时，通过考虑更合适的血流动力学响应函数，可以提高WM中对BOLD信号的检测。与功能活动相关的BOLD信号是可可靠测量的这一结论已经被许多研究证实，它们的相关性得到了一些关于各种神经系统疾病中WM fMRI信号模式差异的报告的支持。WM功能磁共振成像的这些初步进展为构建更完整的大脑网络模型提供了一种潜在的手段，其中通信通路被明确地纳入其中。

在这里，我们描述了一个分析框架，它使用从整个实质测量到的功能磁共振成像信号，提供了对大脑中信息通信的综合描述。该框架允许推导分布式结构路径对GM中信息处理单元之间的信号同步的相对贡献，从而从本质上为传统的大脑网络图描述增加了第三个维度。

3. 结果

我们从公开的数据库中获得了fMRI数据（见“MRI和数据处理”部分）。为了分析大脑区域之间的相互作用，我们使用了一个多图模型，该模型允许一对节点通过不止一条边连接起来。这符合神经生物学的概念，即大脑区域可能参与多种功能，并通过不同的途径相互交流，以实现不同的功能。我们无法捕捉到这种复杂性通过传统的统一模型。我们将GM划分为82个布罗德曼区，并使用标准图谱在每个大脑中定义了48个WM束。

3.1 通信模式

3.1.1 图表征

我们使用82个布罗德曼区域中的每个区域作为多重图模型中的一个节点。每对GM节点可能有48条功能路由（WM束）用于信号通信（即边缘，如图1a底部面板中的灰色虚线所示）。每个WM包最大包含82 ×（82−1）/2条边（图1a中顶部面板中的灰色虚线）。我们定义了来自每对GM区域和每个WM束的静息态fMRI信号的三重相关系数（twCC），以描述用于定义多重图中边缘的三个功能单元之间的统计关联。这就产生了一个三维（3D）GM-WM-GM相关图（图1B)。在这里，我们从二维图和一维图两个角度来讨论三维相关图。二维图是那些描述了所有GM区域对的单个WM束的twCC值的图，显示了所有GM对通过一个特定的WM路径之间的通信。每个一维图代表了所有WM束的单对GM节点的twCC值，显示了每个特定的一对GM区域如何在不同的WM束之间划分通信（参见“多图模型和三重相关”部分）

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图1. 三重相关网络模型的说明。(A)用于分析大脑通信网络的多图结构说明，它考虑GM区域和WM束（灰色虚线表示边缘）。(B)由三重相关分析得到的三维GM-WM-GM相关图。(C)在一对GM区域（顶部）以及一对GM区域和一个WM束（底部）之间的常见组件和非常见组件的说明。(D)（#1）三个功能单元（Ii、j、k / Gi= 0.5，Ii、j、k / Gj = 0.5，Ii、j、k / Wk = 0.5）；（#2）两个功能单元（Ii、j / Gi=0.5、Ii、j / Gj = 0.5），但三个功能单元（Ii、j、k = 0)之间不存在共同组件；（#3）三个功能单元完全独立；（#4）三个功能单元是相同的。模拟被运行了1000次。（E和G）从WM #1中得到的2D图的例子（#1和#2、#3、#4和#4、#5和#6）。（F和H）从一对具有一些wm（#1、#2、#3、#3和#4）进行标准化的一维图的例子。

3.1.2 模拟

我们使用模拟来确认三重相关性来检测三个功能单元之间常见的信号成分的能力。图1C为维恩图，其中各区域表示相应区域中独立信号振幅的平方和。Ii，j（黄色阴影）表示传统脑连接研究中使用的数量，这是一对GM节点（i和j）共同的信号成分，反映了它们之间的通信。在底部面板中，Ii、j、k（黄色阴影）表示一对GM节点（i和j）和单个WM束(k)所共有的信号分量。Gi、Gj和Wk表示与每个功能单元相关联的整个信号。维恩图中的所有其他区域都代表了所有三个单元都不常见的信号成分。例如，橙色区域反映了通过其他WM束通信的同一对GM区域之间的相互作用。绿色区域描述通过WM束连接这两个GM区域和其他GM区域的通信信号。其他区域（蓝色或紫色）描述的是仅与这三个功能单元中的一个相关的通信信号，即不通信的功能活动与任何其他功能单元，和或非功能信号。我们把这些信号统称为局部信号。

我们在图1C的底部面板中为每个场景模拟合成信号（见“合成信号和三重相关的模拟”部分），以计算三个功能单元之间的常见和非常见信号分量的twCC值（图1D）。当三个功能单元(图中添加一个共同的信号分量（图1D，#1）时，twCC值在0.65 ± 0.07左右波动，反映了图1C底部面板的黄色区域。当一个公共组件只添加到三个功能单元中的两个（图1D，#2）时，twCC值在0.05 ± 0.06左右波动，反映了橙色或绿色区域。当所有三个功能单元的信号完全独立时，twCC值在0.07 ± 0.06之间波动（图1D，#3），反映了紫色和蓝色区域。最后，当所有三个功能单元中的信号都相同时，twCC值正好等于1.00（图1D，#4）。这表明twCC值反映了每一对gm通过每个特定的WM束（即Ii、j、k）进行通信的信号，而不是连接其他功能单元或本地信号组件的信号。

3.1.3 标准化和机制

虽然twCC值反映了Ii、j、k，但它们的精确值是由三个功能单元中的所有信号分量进行缩放的（见“三重相关的信号模型”部分）。这与传统的GM-GM相关行为相似，它反映了Ii，j相对于一对GM中所有信号分量的大小。这种比例效应减少twCC值的特异性的共同信号感兴趣(见“常见模式在大脑的二维图和一维图”和“模拟显示局部信号组件的存在导致共同模式二维图和一维图以及如何通过正常化”部分)。为了解决这个问题，我们将每个二维图中每个矩阵元素中的twCC值除以所有WM束中相应元素的平均值，以生成标准化的二维图。同样，每个一维图中的twCC值除以所有二维图中相应的twCC值的平均值，得到标准化的一维图。这种标准化过程恢复了twCC值对感兴趣的共同信号的特异性。

标准化的二维图大致反映了Ii、j、k’/Ii、j的分布（k’表示某个WM束）的分布情况，更具体地表征一对GM和一个特定WM束之间的共享信号。标准化的一维图大致反映了Ii’、j’、k/Wc（i‘和j’表示某一对GM；Wc是特定WM和所有对GM之间所有公共信号分量的总和，表示从WM中去除局部信号后的残差分量），这也对通过所有WM束连接特定对GM的信号更具体地表征。图1（E到H）展示了二维图、一维图、标准化二维图和标准化一维图的例子。我们将标准化twCC值较高的边称为“通信连接”，以将其与从传统的GM-GM相关性中获得的“连接”区分开来。

3.2 二维图

3.2.1 通信网络

我们定义了另一个量，模式CC，为不同图之间的相关系数（CC）。图2A显示了每个WM束的归一化2D图与来自20岁组的一组图像的传统GM-GM连接矩阵之间的模式CC。模式CC值一般较弱或为负，表明特定WM束的通信连通性与仅在GM中通过传统的两两相关性得到的全局连通性图不同。我们还计算了每个WM束的有和没有归一化的二维图与所有年龄组的传统GM-GM连通性矩阵之间的相关性（图S5、A和B）。归一化的二维图与GM-GM连通性矩阵的相关性低于未归一化的二维图。这说明未进行归一化的二维图中的共同模式与GM-GM对之间的非共同信号分量有关。

图2（B到E）显示了一个传统的GM-GM矩阵，以及20岁组的几个具有代表性的WM束的标准化2D图（左）。每个图的右侧（图2，B至E）描绘了对应的通信连接图（参见“数据分析”部分）。我们发现，前默认模式网络（DMN）的中央枢纽（标记为红色节点）通过胼胝体的膝部（GCC）的通信，后DMN通过胼胝体的体部和压部（BCC和SCC）的通信。许多大脑半球间的通信通路连接着同源和异位区域。这些数据还表明，胼胝体在创建网络内皮层连接之间的通信通路中起着间接的作用，因为没有直接的结构通路可以通过胼胝体连接同一半球的一对皮质。定性地说，在大多数标准化的二维图中，最强的GM-GM对相关性在空间上定位在相应的WM束周围，这表明高连接往往直接反映了连接。传统的GM-GM连接图（图2B，右）显示了整个大脑中有多个中枢，其中最强的连接是同源半球间连接。

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图2. 传统的GM-GM相关网络与标准化的二维图通信网络的比较。(A)对于每个WM束（x轴的#1到#48），标准化二维图和GM-GM相关矩阵之间的相关模式。(B) GM-GM相关矩阵（左）及其对应的拓扑通信连接图（右）。（C到E）几个具有代表性的WM束的标准化二维图（右）及其对应的拓扑通信连接图（右）。所有子数据均来自20岁组。相应的WM包被呈现为红色的表面颜色。本图和下图中相关矩阵中的红线将不同的大脑部分分开：左额叶、右额叶、岛叶、左顶叶、右顶叶、左颞叶、右颞叶、左枕叶和右枕叶（从上到下，从左到右）。

3.2.2 通信网络随年龄的增长而发生变化

我们比较了20岁组与30岁至70岁组的通信连接矩阵。图3A显示了20岁组的少数代表性WMs的标准化2D图与其他组之间的相关性。此外，使用GM-GM、WM-WM和GM-WM矩阵进行了相同的组间比较。使用20岁组和30岁至50岁组之间的标准化二维图绘制的通信连接矩阵高度相关。然而，这些关联在年龄组中普遍下降，特别是在60岁和70岁时，包括双侧矢状纹状体（SS）、穹窿（FX）、GCC和BCC。通过弥散张量成像测量的胼胝体的微观结构也随着年龄的增长而变化。与标准化二维图相比，其他传统连接矩阵在20岁和所有其他组之间显示出更高的相似性。与标准化的二维图相比，我们还发现不同年龄组之间的相关性更高。这些发现表明，与传统的相关图和二维图相比，特定WM束的某些标准化二维图对与年龄相关的变化更为敏感。图3B显示了WM束BCC的标准化二维图及其通信连接图。在老年时，这些大脑网络中的连接会转移到额叶。DMN的中心体向后面发现，并随着年龄的增长逐渐向前移动。此外，随着年龄的增长，有更多的枢纽的强度确定了下来，但枢纽变得更弱。

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图3. 标准化的二维图通信网络随年龄的变化。(A)模式CC的标准化二维图代表了WM束（#1到#6x轴）和传统的GM-GM CC图，WM-WM CC图，和GM-WM CC图（#7、#8和#9x轴）在20岁，30岁，40岁，50岁，60岁，70岁年龄组之间的变化。(B)标准化二维图及其对应的前5%边和BCC对应的节点。经过Z变换后，得到了相关矩阵。

3.3 一维图

3.3.1 通信网络

图4A显示了所有成对GM区域的标准化一维图的Z得分的平均值和标准差。虽然在所有这些标准化一维图中没有发现全局共同模式，但我们在不同的标准化一维图中观察到了共同模式。为了识别这些标准化的一维图之间的相似性，我们使用了K-means聚类，如“数据分析”部分中的详细描述。我们根据距离与K的总和图，我们选择了8个聚类。图4B显示了将返回的聚类索引重塑为一个82×82矩阵，每个聚类用不同的颜色表示。两个代表性聚类（#3和#4）内标准化1D图的Z得分的均值和标准差如图4C所示。低标准差表明，每个集群在GM对集合之间具有共同的变异模式，而这种变异不同于其他集群。这些标准化的一维图的不同模式反映了通信网络的不同特征。

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图4. 标准化的一维图通信网络的分割。(A)来自所有成对GM区域的标准化一维图的平均Z分数。(B) K-means聚类分析（8个聚类）的Z分数的标准化一维图表示为一个82×82矩阵。(C)两个代表性簇（#3和#4）的归一化1D图的Z分数的平均值和标准差。所有子数据均来自20岁组。(A)和(C)中的黑色虚线将对称分布的WM束从连合束、mCBLP、PC和FX中分离出来，提高了对称性可视化。(B)的实黑线分隔了不同的大脑部分：左额叶、右额叶、岛叶、左顶叶、右顶叶、左颞叶、右颞叶、左枕叶和右枕叶（从上到下，从左到右）。

3.3.2 通信网络随年龄的增长而发生变化

使用82×（82×6）矩阵，我们将所有6个年龄组的标准化一维图的Z分数连接起来，并使用K-means来识别聚类。每个聚类的变化模式与20岁组中每个聚类对应的相应变化模式相似。来自两个代表性簇（#3和#4）的GM对如图5A所示。虽然大多数集群的GM对随着年龄的增长而相对稳定，但一些集群（如#3和#4）随着年龄的增长而逐渐出现差异。

图5B展示了两对不同的转基因区域的标准化一维图。第一对GM区域在所有年龄组中属于簇3，在不同年龄组中表现出相似的模式。第二对GM区域在20岁至50岁组中属于簇4，但在60岁至70岁组中属于簇3。年龄的变化在标准化一维图的两端特别明显，因为这些值随着年龄的增长而逐渐下降（由箭头所示），并且该模式变得越来越类似于簇3。同样，没有标准化的一维图显示出较小的组间差异。

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图5. 标准化的一维图通信网络随年龄的变化。对所有6个年龄组的归一化1D图的所有Z分数进行(A) K-means聚类分析（黄色表示使用K-means分析分离的GM对）。(B)不同年龄组的GM#6（运动前和补充运动皮层L）和GM#39（背外侧前额叶皮层L），以及GM#37（盖层部分、IFG部分和BrocaL部分）和GM#41（皮底后区域L）之间的标准化一维图。(A)中的浅蓝色是来自不同年龄组的矩阵。(B)中的黑色虚线将对称分布的WM束与连合束、mCBLP、PC和FX中分离出来，提高了对称性可视化。

4. 讨论

4.1 标准化的二维图的机制

每个标准化的二维图反映了所选的WM束与不同的GM对的相对接触，因此矩阵中更高的值表明特定的对通过束比通过其他束更广泛地进行通信。胼胝体是一个密集的WM连合体，连接着两个大脑半球。通过分割胼胝体的细分，我们似乎捕捉到了DMN的皮质进行半球间连接的连合通信通路。胼胝体有望在连接DMN的功能连接中发挥作用，因为它是一个双侧的、对称的脑网络。在20岁组中，前DMN通过GCC连接更主要，而体心立方为后DMN创建了主要的通信通路（图2C到E）。在60岁和70岁的组中，BCC的网络更像20岁的GCC网络，这表明这些网络的边界可能会变得模糊（图3B)。先前的文献表明，衰老的大脑通过增加额叶的激活来弥补后部区域功能连接的减少。

4.2 标准化的一维图的解释

每个标准化的一维图显示了单对GM区域之间的通信是如何分布在不同的WM束中的，更高的值意味着所选的WM比其他对GM与这对GM的相互作用更多。例如，随着年龄的归一化1D图值减少，如图5B所示，表明双侧小脑下梗、左侧盖叶（部分额下回和布罗卡氏区）和左侧丘后区（内侧颞叶）的沟通连接减少。虽然小脑主要以参与运动和本体感觉的协调而闻名，但它也参与了大脑的运动和非运动功能的回路，与额叶和颞叶皮质有直接和间接的结构连接。额叶下皮层的Broca区被描述为“运动句法”区域，而内侧颞叶除其他功能外，有助于语言处理。高质量的单被试的功能成像将揭示GM对和WM区域之间的内在连接。因此，我们的观察表明，随着年龄的增长，在语言的认知过程中，小脑投射纤维与额下回和内侧颞叶之间的交流的参与减少。

聚类标准化一维图将识别具有相似WM参与模式的GM对。不仅，对的总经理显示相同的变化模式的一维图（或标准化的一维图），一个可能的解释是，部分通信的共同信号组件通过WM系统是相似的，尽管他们的不常见的信号组件是不同的。一个簇内每一对GM之间的共同信号成分比其他集群内的信号成分更相似。每个聚类中GM-GM CC的直方图显示的CC值的范围比它们在不同聚类簇之间的差异更广。这表明一对GM之间的非共同信号成分影响GM-GM CC值，但不影响一维图或标准化一维图的变化模式，可能在每个聚类簇内有很大差异，比不同聚类簇之间的差异更大。因此，尽管每个聚类簇中的所有GM都有不同的总信号成分，但它们有一个共同的信号成分，通过一组特定的WM路径进行通信。这表明每个集群中的所有GM都参与在一起，而不同集群中的GM则服务于基线功能的不同方面。这一特征不能从传统的GM-GM相关性中得到，但可以通过三重相关性来揭示。

作为一种特殊情况，二维矩阵的对角线显示了基于通过WM系统通信的信号分量部分的相似性的GM的分割。这种机制接近于Yeo等人的脑网络功能分割，但它是不同的，它根据每个GM单元的总信号成分来分离GM，其中大部分皮质区域与Yeo的图谱相匹配，特别是在靠近躯体运动网络、视觉网络和默认网络的区域，而不匹配的区域可能是由于两种方法之间的机制不同。三重相关性抑制了GM中不通过WM系统进行通信的信号分量。然而，近端GM区域可能通过树突而不是轴突进行通信，促进近端GM之间的共同信号成分，而不是GM和WM之间。

4.3 与传统网络的比较

传统的GM-GM相关性依赖于一对GM相对于所有其他信号所共享的共同信号分量的大小，并被解释为功能连接的度量。然而，术语“连接”通常意味着通信，因此它可能会混淆与通信网络结构的功能关联。一对具有较高功能相似性的GM并不一定对应于在一个特定的渠道中进行更多的沟通，反之亦然。没有标准化的三重相关也反映了一对GM和一个WM之间的相对于其所有信号分量的共同信号分量的大小。如果所有皮质区域仅通过WM系统进行通信，那么传统的GM-GM相关性可以看作是所有WM束的二维图的加权平均值。twCC和GM-WM、GM-GM和WM-WM的相关性都以不同的方式反映了功能上的相似性。只有归一化的twCC减少了非公共信号的贡献，从而唯一地反映了信号通信沿不同WM路径的分布。标准化twCC描述的大脑网络有不同的基础，应该与传统相关性创建的网络有不同的解释。不同年龄组的标准化twCC差异较大，表明GM-WM-GM通信网络可能比传统网络对神经生物学变异更敏感。原则上，部分体积效应可以将附近GM的信号污染引入WM或不同的WM之间。在未来的研究中，使用更高分辨率的图像可以减少这些问题。为了评估定义不明确的关键通路和被试与被试之间的可变性对我们的发现的潜在影响，我们比较了使用通过纤维跟踪获得的被试特异性WM束和使用统一图谱的twCC相关性。我们的研究结果表明，这些因素的影响可以忽略不计。

5. 材料和方法

5.1 MRI和数据处理

所有图像数据均来自美国西南大学成人Lifespan数据集。功能磁共振成像数据收集在3.0T西门子MRI扫描仪使用回声平面成像序列翻转角度为90°，重复时间（TR）为2s，回声时间（TE）为30 ms，120采样点，体素大小为3.4毫米×3.4毫米×3.0毫米。纵向弛豫时间（T1）加权解剖MRI数据获得使用T1称重快速3D梯度回声技术（MP-RAGE）翻转角度为9°，TR为1.9s，TE为2.52 ms，反转时间为900 ms，体素大小1.0毫米×1.0毫米×1.0毫米。fMRI数据采用统计参数映射法进行处理。具体来说，fMRI数据首先进行时间层校正、头动校正和标准化，然后配准到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间。最后，采用0.01~0.1Hz的带通滤波器来减少低频漂移和高频生理噪声。整个大脑被分割成82个GM区域（即41对布罗德曼区域在两个半球）和48 WM束（即21对两个半球WM束和6连合束）在MNI空间。

5.2 多重图模型和三重相关性

我们使用82个布罗德曼区域作为多图模型中的一个节点，产生82×（82−1）/2对GM节点。每对GM节点可能有48条WM束连接，用于与任何其他信号对进行信号通信（即边缘）。因此，每个WM最大包含82×（82−1）/2条边，导致该多图最多包含82×（82−1）/2×48（= 94,464）边。这个多重图代表了一个完整的通信模型，它允许功能信号通过任何WM束在任何一对GM区域之间传输。二维图是那些描述来自单个WM束和所有GM区域对的twCC值的图。二维图中的每个元素都量化了单个WM束如何支持每一对GM区域之间的通信。每个二维图包含82×82个twCC值，在一个三维相关图中有48个二维图。对于每个二维图，边缘连接可以定义为所有GM对之间通过一个特定的WM路径进行的通信。

每个一维图代表了所有WM束的单个对GM节点的twCC值，显示了每个特定的GM区域对如何通过每个WM束进行通信。每个一维图包含48个twCC值，在一个三维相关图中有82×82个一维图。一维图中的边缘连接反映了一对GM区域之间的通信如何分布在不同的WM束中。三重相关性量化了GM-WM-GM三联体所共享的同步程度，这是一个单向图。首先推导出三联体的函数时间序列之间的协方差矩阵，然后利用主成分分析推导出协方差矩阵的特征值。最后，一个线性指数（LI）计算为两个最大特征值之间的差值除以所有三个特征值的和。LI的值范围在0到1之间，值越大，表明GM-WM-GM三联体之间的同步性越大。提供了三重相关的Matlab代码：

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5.3 合成信号和三重相关性的模拟

首先由Matlab中的Randn函数生成具有100个采样点的独立信号（s0、s1、s2和s3），并进行插值以创建200个采样点。一对合成信号然后通过A0·s0+A1·s1、A0·s0+A2·s2和A0·s0+A3·s3获得节点和一个WM束，其中A0、A1、A2、A3为每个独立信号的振幅。A0·s0是三个功能单元之间共同的信号分量。我们将Ii、j、k定义为共同信号分量（Ii、j、k=A02）振幅的平方，并将Gi、Gj、Wk定义为每个功能单元中所有独立信号振幅的平方之和（Gi= A02+ A12；Gj= A02+ A22；Wk= A02+ A32）。

5.4 三重相关性的信号模型

为了模拟三个功能单元之间的三重相关性，我们模拟了每个功能单元中共同信号分量（Ii、j、k）与每个功能单元中所有共同和非共同信号分量（Gi、Gj或Gk）的不同比例的合成信号。然后，我们计算了每个三组功能单元的twCC值。twCC值近似地反映了公共信号分量相对于一个功能单元中所有信号分量的大小的乘积，如等式所示1

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其中，i、j和k表示一对GM（i = 1：NGM，j = 1：NGM）和一个WM（k = 1：NWM）的索引。NGM和NWM分别为GM皮质区和WM束的总数。注意，虽然twCC值可以反映Ii、j，k，但它的值也可以根据所有三个功能单元中的所有公共和非公共信号分量进行缩放。

5.5 在来自大脑的二维图和一维图中存在共同的模式

在每个二维图中，twCC值的分布不受WM中局部信号分量的影响，而是缩放到相同的程度。然而，WM中的局部信号分量对不同的二维图的twCC值有不同的缩放影响，导致所有一维图之间存在共同的模式。同样，在每个一维图中，每对GM中的局部信号分量并不影响twCC值的分布，而是将它们扩展到相同的程度。然而，不同GM对间局部信号分量的变化对每个一维图引入了不同的尺度效应，导致所有二维图之间存在共同的模式。

在分析真实数据后，我们观察到了个体和全局twCC值之间的共同模式。一个具有代表性的WM束的二维图（重塑为一维矩阵）中的twCC值中相同元素的平均值和标准差是由所有的二维图构造成。在不同GM对和单个WM束的twCC值和相同GM对和所有WM束的平均twCC值之间，可以看到类似的模式。低标准差强化了这种模式存在于所有其他二维图中的观点，表明了所有GM中局部信号的影响。这种行为在一维图中也可以观察到。一对具有代表性的GM的一维图中的twCC值，其标准差的比率的平均twCC值的标准差表明本地信号组件的相对数量在不同的WMs变化大于对GM。标准化后，在标准化2D图和标准化一维图中都消失了，我们观察到，标准化的twCC值的模式不同于twCC值的全局平均值。正如预期的那样，WM束参与了多对GM之间的通信路径。我们也观察到多个WM束的归一化twCC值特别高，这表明这对GM区域通过多个WM束相互作用。与传统的GM-GM相关性一样，GM-WM-GM的连接反映了直接和间接的通信。

5.6 模拟显示了局部信号分量的存在如何导致二维图和一维图中的共同模式

5.6.1 模拟二维图和一维图的信号模型

除了信号模型用于“信号模型的三重相关”部分评估三重相关某些三重的功能单元，我们设计了另一个信号模型模拟全脑网络（即二维图和一维图），包含一个通信信号组件和非通信信号组件。该通信信号组件包括某一功能单元和所有其他功能单元对之间的所有公共信号组件。非通信信号组件不与任何其他功能单元进行通信，并表示本地信号。一个模拟全脑网络的功能单元的信号模型包含通信信号分量[Scom（t，m）]和非通信信号分量[Snon（t，m）]，其中t表示采集时间，m表示每个功能单元的索引。每个功能单元中的Scom由L = 10独立信号的不同线性组合组成[Sind_com（t，l）]，其中l表示每个独立信号的索引，L表示每个功能单元的通信信号分量中所有独立信号的个数。通信信号分量中的10个独立信号对于所有功能单元都是相同的。每个功能单元中的Snon都由一个不同的独立信号组成[Sind_non（t，m）]。Mcom（l，m）是每个功能单元中每个Sind_com创建通信信号分量的加权因子，Mnon (m)是每个功能单元中Sind_non创建非通信信号分量的加权因子。knon是调整通信信号分量对非通信信号分量所贡献的相对值的加权因子，这在GM和WM中是不同的。在这个模拟中，创建了来自82个GM和48个WM的功能信号(S)。Mcom和Mnon是使用Matlab中的Rand函数创建的。共产生了140个独立信号，其中通信信号分量10个Sind_com，非通信信号分量48+ 82 个Sind_non。为了创建Sind_com和Sind_non，首先生成100个采样点在Matlab中的Randn函数和插值创建200个采样点。每个功能单元中的S都可以用等式2来描述：

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5.6.2 模拟二维图、一维图、标准化二维图和标准化一维图

使用平均twCC值的标准差与一维图或二维图的标准和平均值的比值来评估共同模式。为了调整与人类实验对象相匹配的比例，knon被设置为2.3，WM被设置为3.3。在仅使用通信信号分量的模拟中，二维图的比值为0.94，一维图的比值为0.43，标准化二维图和标准化一维图的比值为0.001。在通信和非通信信号分量的模拟中，二维图的比值为0.69，一维图的比值为1.17，标准化二维图和标准化一维图的比值为0.001。值得注意的是，非通信信号成分的模拟显示了与人类大脑中观察到的共同模式，表明在所有功能单元中都存在局部信号。此外，标准化可以消除公共模式，减少局部信号的贡献。

5.6.3 标准化的三重相关性的机制

根据等式1，对于指数为k‘的某一个WM，二维图中的twCC与等式3成正比：

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需要注意的是，二维图大致反映了三个功能单元中公共信号分量的比例对一对GM中所有信号分量的分布。对于索引为k‘的特定WM的标准化二维图中的twCC可以用等式4来描述：

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请注意，来自Gi和Gj的影响可以通过标准化来消除。

为了简化标准化二维图背后的机制的解释，我们假设

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大致反映了某一对GM和所有WMs（即Ii，j）之间的所有共同信号分量的和。因此，归一化的twCC（i，j）∣k’大致反映了Ii，j，k’/ Ii，j，代表了一对GM之间的共同信号分量的分数贡献和一定的WM对一对GM之间的共同信号分量的分数贡献的分布。因此，标准化的二维图提供了所有GM对将其通信信号组件分配给某个WM束的分数的分布。

第I’和j’的对GM的一维图与等式5成比例：

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一维图提供了三个功能单元中公共信号分量相对于WM束中所有信号分量的分数的近似分布。指数为i’和j’的某一对GM的标准化一维图可以用等式6来描述：

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为了简化每个标准化一维图的解释，我们假设大致对应于某个WM和所有gM对之间的所有共同信号分量的和。我们把这个和称为Wc。对于指数为k的WM，我们将Wc表示为Wck。然后，归一化的twCC(k)∣i‘，j’近似地反映了ii‘，j’，kWck的比值。这个比率反映了某一对GM和一个WM之间的共同信号分量的分数与一个WM束和所有GM对之间的所有共同信号分量的和的分布。换句话说，标准化的一维图提供了一个WM束将其通信通道分配给一对gm的分数的分布。

5.6.4 数据分析

传统的GM-GM CCs是用皮尔逊的CCs获得的。twCC采用三重相关法得到。所有标准化的二维图、GM-GM相关矩阵、GM-WM相关矩阵和WM-WM相关矩阵均采用Z评分标准化，并在−2和−2之间进行缩放。拓扑连接图用BrainNet查看器进行可视化。每个GM区域的质心用一个球形节点标记，其中红色节点代表枢纽。这些枢纽是从一定程度高于其平均值加标准差的节点中识别出来的。度定义为通信连接占前5%的二值化归一化二维图中的边数。连接两个节点的线的厚度相对于标准化二维图的值（即通信连接的级别）进行设置。这些图中相应的WM束在透明大脑中的拓扑位置上被呈现为红色的表面颜色。图中两侧为半球内的连接，中间是半球间的通信连接。

在图4中，标准化一维图的Z得分是通过使用每个标准化一维图内的twCC值的平均值和标准差来计算的。首先组织20岁组中所有成对的GM区域（82×82 = 6724）的标准化1D图的Z分数，创建一个6724×48矩阵。然后用K-means聚类分析进行处理，鉴定出8个聚类。从这个分析中返回的聚类指数随后被重塑，形成一个82×82矩阵。为了确保K-means聚类分析的稳健性，我们还重复迭代了Kmeans聚类分析，并观察到一致的结果。除聚类簇7外，所有的聚类都得到了一致的观察到。在图5中，我们将分析扩展到包括所有六个年龄组。首先将所有6个年龄组（82×82×6 = 40,344）中所有成对GM区域的归一化1D图的Z分数组织起来，创建一个40,344×48矩阵。该矩阵进行了K-means聚类分析，得到了8个聚类。对分析返回的聚类指数进行重构，构建一个82×492矩阵。

参考文献：The missing third dimension—Functional correlations

of BOLD signals incorporating white matter.