Cell综述|精神疾病的神经科学：面向未来

1. 摘要

精神疾病源于大脑功能障碍。尽管许多神经外的因素都会影响这些疾病，但最终，大脑科学将带来新的治疗方法。同时，我们对这个复杂器官的理解并不完整，导致人们经常认为神经科学尚未对精神疾病患者的护理做出重大贡献。这篇评论试图反驳这种说法，使用具体的例子来说明神经科学的进步如何在过去促进了精神卫生保健的进步，以及当前的成就如何为未来的进一步进步奠定了基础。

2. 引言

为了奠定这篇综述的基础，首先必须定义其界限。特别是，考虑“精神疾病”一词的含义很有用。这个术语及其同伴“心理健康”经常使用，但定义较少。在神经科学研究的背景下，人们对了解健康和疾病中各种认知、行为和情绪现象的神经生物学基础非常感兴趣。在这里，我们将重点关注这些现象与疾病特别相关的方面。但对于一般的精神疾病，特别是情绪障碍和焦虑症，健康与疾病之间的界限可能很模糊。不同疾病之间的界限可能更加模糊。在操作上，精神科医生和其他心理健康专业人员用一个笼统的说法来区分健康和疾病，即心理健康症状必须“在社交、职业或其他重要功能领域造成临床上显著的痛苦或损害”。根据个体的表现症状，而不是实验室测试或病因相关发现，将个体按疾病进行分类。

对于研究人类受试者的神经科学家来说，利用这些类别在某些领域（如遗传学）很有用，而在其他领域（如神经成像）用处不大，因为它们无法确定一般疾病和特定疾病的强有力关联。因此，最近出现了一种研究特定功能领域的神经科学的趋势——使用分类系统，如美国国立心理健康研究所提出的研究领域标准 (RDoC) 框架 ——来阐明可能在疾病中被破坏的神经生物学通路。这些方法对神经科学家来说尤其重要，因为与多方面和异质性的疾病相比，跨物种翻译功能领域要直接得多。因此，本综述将较少关注疾病模型本身，而是关注对功能领域理解的进步如何已经并能够导致治疗方法的改善。

在这种情况下，考虑一下神经科学的含义也是有用的。虽然精神疾病的症状表现是在大脑中实现的，但其他器官系统也发挥着重要作用。例如，免疫系统和胃肠系统与精神疾病风险有关，这种影响由激素、神经递质甚至向大脑传递信号的细胞介导，特别是在神经发育期间，即关键神经回路建立和修改的时期。体液应激激素代表了中枢神经系统和周围器官之间的协作，同样直接和间接地影响大脑功能，对与精神疾病相关的功能领域产生深远影响。这些领域的研究在理解和治疗精神疾病方面发挥了重要作用，但本综述将主要关注那些源于对大脑本身的理解的进展。

鉴于精神疾病与大脑有关，而精神疾病的神经科学包括对行为、认知和情绪等功能领域的大脑基础的研究，本综述将首先讨论过去的神经科学发现如何导致目前可用的精神疾病临床治疗方法。接下来，重点将转移到近年来遗传学和分子神经科学、神经回路和计算方法方面取得的显著进展。在这些领域中，有希望的技术和概念进步极大地增强了我们对与精神疾病相关的功能领域的神经生物学的认识。我们将讨论每个领域的最新进展，并讨论将这些进展转化为新临床方法的可能性。

3. 过去作为预知：神经科学对现有疗法的贡献

任何关于神经科学对目前可用的精神疾病疗法的贡献的讨论都必须与经常被引用的偶然发现概念相抗衡。事实上，正如Hyman 所指出的，许多首创的精神药物的发现“都具有偶然性的一个重要组成部分”。例如，锂实际上在 19 世纪后期首次用于治疗情绪障碍，远早于 20 世纪 40 年代被重新发现之前。最初的尝试和后来对其治疗躁狂症的疗效的验证都是基于错误的病理生理学理论。然而，即使对于早期的药物治疗典范，神经科学也发挥着重要的支持作用。第一个抗精神病药氯丙嗪源自吩噻嗪类抗组胺药，长期以来被认为是有效的镇静剂。氯丙嗪最初是因其作为麻醉剂的补充潜力而被合成和研究的；它在这方面失败了，但有人特意对患有精神病的激动患者进行了镇静测试，结果发现它可以减轻精神病症状。同样，第一种抗抑郁药丙咪嗪也是从抗组胺药中提取的；在氯丙嗪的结果之后，它也被用于治疗精神病患者。虽然它未能减轻精神病症状，但其效果表明它有可能减轻抑郁症状。在非精神病性抑郁症患者中进行的进一步测试证实了它的治疗潜力。因此，这两种药物都源于对组胺受体作用的理解，即使它们的治疗潜力与基于当时神经科学知识的最初设想不同。

神经科学在扩展精神药理学研究选择方面发挥了重要作用，这些研究最初都是偶然发现的。例如，在发现氯丙嗪的作用并开发出更多吩噻嗪类药物后，啮齿动物行为研究和受体结合试验相结合表明，抗精神病药的疗效与 D2 受体结合相关（图1）。这一证明为进一步开发其他抗精神病药物铺平了道路。关于再摄取泵清除神经递质机制的类似发现导致了如今大量新型抗抑郁药的使用。最值得注意的是，这项工作包括诺贝尔奖获得者 Julius Axelrod 及其同事证明丙咪嗪和其他精神药物可抑制去甲肾上腺素的再摄取。

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图1. 精神药理学选项的机制扩展

(A) Julius Axelrod 证明，与对照治疗 (C) 相比，利血平 (R)、安非他明 (A)、丙哌嗪(I) 和氯丙嗪 (CP) 均抑制了各种组织中去甲肾上腺素的再摄取。误差线为 SEM。（B）证明抗精神病药的疗效（x轴）与多巴胺 D2 受体拮抗作用的强度（IC50，y 轴）相关。

基础神经科学在现有的精神疾病治疗中发挥了关键作用的一个领域是脑刺激。最初对直接电刺激的尝试是受基础科学问题的推动，例如大脑在产生运动和感觉知觉中的作用，并导致了后来试图解决心脑问题的努力。这些研究生成的功能图导致人们认为认知和情感功能可能同样位于大脑中，因此尝试刺激大脑的特定区域以比通过电休克疗法进行全脑刺激更精确地治疗精神疾病。一旦神经影像学研究产生了关于精神疾病功能障碍定位的更明智的假设，再加上能够对深层结构进行精确电刺激的方法，这些早期的尝试就得到了极大的改进。深部脑刺激目前正在研究用于治疗重度抑郁症和强迫症，并准备通过基于患者特定神经生理特征的个性化方法进行进一步的基础科学启发的改进。

4. 为未来奠定基础：遗传学和分子神经科学

尽管取得了这些成就，但如果未来能够更清晰、更具体得了解这些疾病的大脑机制，精神疾病治疗将受益匪浅。阻碍针对机制的研究努力的因素一直是无法确定精神疾病的具体原因，也无法揭示这些特定原因对大脑造成的后果。从历史上看，该领域已知精神疾病是由家庭和环境因素共同引起的。在过去的几十年里，这些早期的推论得到了进一步完善；家庭因素大多但并非完全由遗传引起，而环境因素包括一系列不同的暴露，包括产前感染和饥荒、童年不良经历、慢性压力源和急性创伤事件。将关于这些风险因素的知识转化为可操作的生物学知识极具挑战性。然而，近年来，分子神经科学和遗传学取得了快速进展，有望加速识别和开发新的治疗靶点。

4.1 精神疾病遗传学理解取得进展

就在 15 年前，精神疾病遗传学领域还是一片雷区，充斥着无法复制的结果和令人困惑的徒劳无功的研究。后来，人们从其他医学分支中借鉴了这一认识，认识到全基因组关联研究 (GWAS) 可以揭示精神分裂症和躁郁症等疾病的潜在遗传结构，这些疾病显然是遗传的，但也是非孟德尔遗传的。精神病基因组学联盟等早期研究已经收集了数万甚至数十万个个体的样本，尽管这些样本主要由欧洲血统的个体组成。这些研究揭示了整个基因组中数百个与精神分裂症、躁郁症、重度抑郁症和其他精神疾病明确相关的位点。这些位点中的每一个都代表着一个生物学线索，有可能解开有关精神疾病起源的机制信息，并可能导致可针对性的生物学机制。

由于当前数据集中缺乏遗传祖先多样性，这些初步努力受到了限制。为了确保从遗传学中获取的进展适用于所有人类群体，必须齐心协力，丰富正在进行的研究的受试者的多样性。因此，美国国家心理健康研究所推出了祖先人口网络，旨在加速全球非欧洲人群的基因发现。扩大遗传样本的多样性不仅有望提高遗传结果在临床中的适用性，而且还能提高理解现有基因变异的潜在生物学的能力。

4.2 从基因到生物学

例如，在精神分裂症中，迄今为止发现的最重要的 GWAS 基因座与补体途径成分的基因有关。风险等位基因似乎含有补体成分 4A 基因的重复，可能导致蛋白质表达增加。同时进行的基础神经科学研究表明，中枢神经系统中的补体蛋白可以结合突触并将其作为小胶质细胞降解的靶点。大量证据表明，过度的突触修剪可能在精神分裂症中发挥作用，尤其是在爆发性精神病发作前的先兆状态下。因此，补体成分 4A 蛋白的过度表达可能通过增强突触修剪来增加患精神分裂症的风险。当前的研究旨在患者和模型系统中检验这一假设。

补体成分 4A的故事代表了精神病遗传学在将风险因素与神经生物学机制联系起来方面的一个重要里程碑。然而，数百个 GWAS 基因座中的绝大多数与机制并没有如此直接的联系。对于大多数基因座，很难明确识别导致风险的序列变异；即使是已识别的风险变异的功能影响也很难定义。即使可以在分子水平上了解功能影响，这些变异的相对风险较小，也意味着很难理解在回路和行为水平上的相关后果。鉴于精神疾病的风险可能是由许多这些小效应变异的共同作用造成的，因此系统生物学方法将是必要的。到目前为止，这些挑战限制了基于 GWAS 的精神疾病基因发现的直接影响。

大规模测序技术最近问世，有望取得更快进展。在自闭症和精神分裂症中，人们发现了许多个体变异，每种变异似乎都会显著增加患病风险。尽管这些发现的可靠性和普遍性仍存在不确定性，但效应量大的变异更容易与神经生物学后果联系起来，因为它们通常发生在基因的编码序列中，因此会破坏特定的生物过程。从治疗发展的角度来看，这些效应量大的变异可通过遗传策略恢复基因功能；目前已开始设计和测试此类策略，以治疗脆性X综合征和安吉曼综合征。

4.3 高分辨率、高通量分子神经科学的进展

从神经科学的角度来看，这些遗传学发现为了解这些精神疾病风险的神经生物学奠定了基础。增加自闭症风险的基因表明早期神经发育、突触功能和基因表达调控是重要的生物学途径。同样，精神分裂症基因也表明突触功能和可塑性，以及神经免疫学联系和谷氨酸能神经传递是可能的候选机制。随着对风险变异的生物学影响的理解不断加深，这些线索将不断增加，引导神经科学研究走向更相关的生物学，帮助转化，促进治疗发展。

为了充分利用这些遗传线索，需要将所涉及的生物学定位在神经回路的特定组成部分中。这一断言基于这样的观点：神经回路是大脑行为的基石。此外，神经回路的基石是特定的细胞类型，每种细胞类型都包含独特的分子机制组合，赋予它们特定的解剖、生化和生理特征。高通量单细胞技术的最新进展使得确定和测量这些细胞类型及其独特属性成为可能。作为美国国立卫生研究院的一个富有远见的项目，通过先进创新神经技术进行大脑研究 (BRAIN) 计划开发了这些技术，旨在建立人类、非人类灵长类动物和小鼠的脑细胞图谱。原则上，每个脑细胞都可以根据其基因表达模式、形态、电和化学特性以及与其他脑细胞的连接性进行识别。该计划的细胞普查网络于 2023 年 12 月发表了 21 篇论文，描述了超过300万个人类脑细胞的基因表达模式。这些研究确定了 3,000多种不同的人类脑细胞类型。此外，他们还进行了比较分析，以探索将这些假定的电路元素锚定在哺乳动物中的生物学原理。进一步扩展这些人类、非人类灵长类动物和小鼠图谱的工作仍在进行中，但即使是这些初步发现也极大地提高了对组成大脑回路的特定细胞以及可用于在临床前模型中针对它们进行精确实验操作的分子特征的了解。至关重要的是，必须努力确保这些人类图谱能够推广到所有人群，以确保这些变革性科学推动下产生的疗法能够造福所有人。

5. 建立基础：神经回路新方法的前景

目前的证据表明，精神疾病所涉及的病理生理机制并不是大多数神经系统疾病所伴随的神经退行性或解剖学变化，而是导致相互连接的神经元群体功能特性发生改变，最终破坏它们之间的关系。因此，要发现健康和疾病状态下情绪的神经机制，就需要建立一个概念框架，该框架基于单个神经元的特性，包括它们的位置和电化学特性，并扩展到这些细胞如何在电路中整合它们的功能。

BRAIN 计划和其他努力致力于了解人类大脑，并已开发出一系列工具来定义大脑中电路元件的分子和电化学特征（如上所述），同时确定这些元件如何整合到完整的神经回路中，并同时监测这些整合元件的活动。大多数这些工具已用于研究小鼠等模型生物中电路的功能特性。尽管从小鼠到人类的转化存在挑战，但从这些努力中获得的知识有望让我们了解大脑如何在健康条件下使用空间分离的神经回路来编码情绪，以及这种编码在精神病理学背景下如何在大脑中发生变化。从长远来看，将这些方法从实验室转化为临床，有望为基于情绪回路生物学的诊断方法和治疗疗法提供希望。

5.1 测量神经环路元件活性的工具

几十年来，该领域一直通过组织学量化即刻早期基因表达的变化，以此来衡量神经元的激活程度。现在，一项令人兴奋的进展使得我们能够使用类似的方法检测神经元活动的抑制。这些方法结合起来，可以广泛而公正地检测出那些活动与整个大脑的行为相符的细胞。

在过去的十年中，病毒工具也得到了优化，以便根据神经元的活动模式、它们的连接模式、它们固有的启动子或增强子或这些细胞被设计来表达的酶，将生物传感器传送到精确的神经元上。现在，多种新型荧光传感器可以高时间分辨率检测细胞内钙、细胞内电压以及神经递质和神经肽水平。这些传感器与不断扩展的模式工具箱相结合，包括显微内窥镜、广角成像和光纤光度法，以评估自由行为的临床前模型生物中生物学定义的细胞类型的活动。此外，其中许多方法在过去几年中得到了扩展，可以同时监测多个大脑区域的神经活动，使该领域更接近于量化分布在大脑各个部位的完整回路的活动。过去十年开发的硅基探针还可以同时测量多个大脑部位的神经元电活动。事实上，在临床前模型中，几种制剂可以同时监测数十个脑区的数千个神经元。目前，人们正努力将这项技术与操纵精确电路元件活动的方法相结合，以实现在人脑中部署这些设备的长期目标。

5.2 调节神经活动的工具

在过去的 20年里，光遗传学和设计药物专门激活的设计受体 (DREADD) 为该领域提供了前所未有的双向调节自由行为动物脑细胞活动的能力。优化这些工具的努力包括设计对红移光越来越敏感的视蛋白，以便可以非侵入性地激活它们。科学家还实施了将复杂光模式传送到大脑的新方法，包括基于持续大脑活动的模式和使用全息图像的复杂空间分布。此外，新的 DREADD 配体在受体靶向方面提供了更高的特异性，最终减少了脱靶效应。这些工具继续与病毒资源整合，以根据不断扩大的遗传标记体来指导它们的表达，这些标记体定义了精确的电路元件。最后，通过循环系统进入脑组织的新兴病毒方法为在人类中非侵入性地部署这些工具带来了巨大的希望。

在过去的大部分世纪中，药理学一直是治疗精神疾病的基础。现在，新方法寻求将药理学方法与清晰的脑回路相结合，作为优化治疗的途径。一种这样的新兴方法基于解笼，其中能够穿过血脑屏障的药物被包含在惰性纳米颗粒中。然后使用非侵入性致动器（例如聚焦超声）将这些药物从纳米颗粒中解笼。这导致药物在脑区域局部血管内环境中局部释放。

一种令人兴奋的推动脑细胞类型特异性药理学发展的方法是药物急性限制性束缚 (DART)。在这里，病毒递送工具用于表达对特定脑细胞类型上的药物有选择性的酶。当低浓度的这些药物通过植入的套管输送到大脑时，酶会与它们结合。由于酶被设计为位于药物受体的相邻位置，因此酶促进了药物和受体靶标之间的自然相互作用。在没有酶的情况下，药物的浓度太低，无法与受体产生具有生物学意义的相互作用。因此，DART 能够对基因定义的细胞类型进行药理学操作。

总之，这些方法和其他新兴方法为该领域提供了在临床前模型中剖析大脑回路在行为中的作用的方法。此外，它们还预测了一条令人兴奋的新途径，即基于对疾病状态下情绪背后的神经回路的新兴认识，实现药物治疗的递送和规范。

5.3 走向人类神经科学

如上所述，大部分有关神经环路的工具的研究都是在小鼠模型中进行的。最终，要发现精神病理学背后的机制，将需要将这些新技术应用于人类。这类努力已经在进行中。同时从多个部位进行的颅内电记录已经确定了导致焦虑和情绪障碍的假定电路。例如，其中一项研究发现，在具有高度特质焦虑的研究对象中，海马和杏仁核之间存在同步的 β 振荡（13-30 Hz）（图 2）。后续的临床前研究表明，在小鼠的焦虑相关行为期间，这些区域之间的 β 振荡会同步，并将它们与局部生长抑素阳性中间神经元的活动联系起来。此外，使用光遗传学操纵这些细胞的活动会双向影响小鼠的焦虑相关行为。总之，这些跨物种研究突出了治疗发展的潜在途径，其中可以部署针对单个细胞类型的药理学方法。或者，同时刺激大脑多个部位电活动的设备可能起到双向调节同步的作用，从而塑造人类的情绪功能。最后，在有限的情况下，记录技术已经与人类深部脑组织的直接电刺激相结合，进一步扩大了基于个体大脑生理学的针对性治疗刺激的潜力。

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图2. 将生物标志物转化为机制见解。（A）在人类中，杏仁核（AMY）和海马体（HPC）之间的β频率一致性与混合焦虑和情绪测量相关。p值来自置换检验；灰色区域代表95%置信度估计值。转载自Kirkby等人。(B) 在小鼠中，基底外侧杏仁核 (BLA) 和腹侧海马 (vHPC) 之间的 β 频率相干性变化与张臂时间相关，张臂时间是衡量焦虑相关回避行为的标准。p值来自线性回归；虚线代表 95% 置信估计值。（C 和 D）在小鼠中，抑制 BLA 中的生长抑素中间神经元会降低 BLA-vHPC 的 beta 相干性(C) 和回避行为 (D)。误差线为 SEM；∗ p = 0.02，非配对 t 检验。

6. 利用计算方法进行跨层次集成

将从遗传学和分子神经科学中获得的生化见解与这些新方法实现的电路级行为描述相结合，以探究活体大脑，这仍然是一项重大挑战。新兴的计算精神病学领域可能掌握着这一整合的关键。在过去十年中，精神病学领域经历了范式转变，认知神经科学对心理健康的构建越来越多地得到数据驱动和机械神经计算建模的补充。这些数学和理论方法对于改变我们对精神疾病的理解、诊断和治疗具有巨大的前景。广义上讲，计算精神病学可以分为两种主要方法：数据驱动和理论驱动。

6.1 数据驱动的方法

精神病学中尚未解决的一个核心问题是如何做出准确的个体预测，例如确定谁会对特定治疗有反应以及确定谁有复发风险。数据驱动的计算精神病学利用机器学习算法来预测精神疾病的关键临床结果，包括治疗反应或复发风险。这些模型能够分析大量患者数据，以确定可以预测病情进展和其他临床相关结果的关键遗传、社会人口或生物标记，这使它们成为推进精准医疗的有力工具，即使某种疾病的潜在机制在很大程度上是未知的。事实上，数据驱动策略的应用已经在预测精神病学临床相关结果方面取得了一些成功，特别是在预测抑郁症或精神分裂症等疾病的缓解或治疗反应方面。然而，也有人担心目前的结果可能过于乐观，并不总是适用于更广泛的患者群体。例如，Chekroud 等人表明，在一项试验中预测抗精神病药物治疗反应的机器学习模型无法推广到其他试验的数据。预测失败的部分原因是大多数临床模型仍在其训练过的数据集中进行验证；要真正验证数据驱动模型的准确性，需要在从未见过的患者身上进行测试。此外，这些模型在存在大量无法解释的异质性时往往会失败，这主要是因为纯数据驱动的方法没有考虑到潜在的机制。

6.2 理论驱动方法

解决异质性和揭示生物学疾病见解的一种方法是通过理论驱动或机械模型。这些模型的前提是可以用数学形式来描述神经系统执行的计算。这些可以是简单选择行为的算法描述，也可以是单个神经元或群体水平上信息交换的高度详细的生物物理模型。许多理论驱动的方法源于认知科学，其中受物理学、统计学和计算机科学等领域启发的数学模型长期以来被用来描述和量化被认为映射到（隐藏的）内部计算过程的行为，例如感知、决策、或学习。通过参数估计量化这些过程，机械模型可以有效地弥合神经回路、认知和行为之间的鸿沟。这使它们成为一种强有力的工具，不仅可以更好地理解大脑中的基本计算过程，还可以建立病理生理学和精神病理学之间的联系。因此，在过去十年中，这些模型已逐步用于研究精神障碍，人们认为模型可以作为大脑功能的检测手段，类似于血液测试可以作为肝功能的检测手段。事实上，与单独的传统行为或神经活动分析相比，机械模型具有多种优势。例如，事实已反复证明，来自机械模型的参数估计比传统的行为和/或大脑活动测量方法更有助于区分具有临床意义的疾病

此外，以参数估计的形式捕捉行为提供了独特的翻译能力。例如，相同的决策模型可以准确描述人类、猴子或斑马鱼的选择行为和反应时间。这种跨物种适用性使得各种数据类型的合成成为可能，研究人员可以将描述潜在决策过程的变量与模型生物的单神经元或群体记录以及人类的神经影像测量联系起来。此外，不同类型的机械模型可以集成，以直接连接不同级别的描述。例如，通常解释学习等行为背后计算的算法模型越来越多地与详细描述神经元或群体水平过程的生物物理模型相结合。这种整合使得能够追踪行为和症状的生物物理起源，为病理过程提供新的见解，并揭示潜在的治疗目标，例如，专注于特定的神经递质系统。机制模型还可以揭示不同任务、测量或认知方式下症状表现背后的机制。一个引人注目的例子是一项研究，该研究利用神经质量模型分析了精神分裂症患者的任务型和静息态脑电图 (EEG) 和功能性磁共振成像 (fMRI) 数据。该研究发现，微电路水平的改变，特别是锥体细胞突触增益的减少，可以解释不同测量类型和任务中的观察结果。这表明精神分裂症的不同发现背后可能存在普遍的机制，这对指导新药物靶点的识别有直接影响。类似地，人们已经采用机械学习模型来理解强迫症 (OCD) 中强迫行为的起源，即学习功能障碍。这些模型能够将计算过程与 DSM 中指定的症状表现（例如病理性怀疑）联系起来。

6.3 计算精神病学的新发展

近年来，机械模型显著增进了我们对各种精神疾病的理解，包括精神分裂症、、强迫症、抑郁症和成瘾症。最有前途的发展之一是理论驱动模型和数据驱动方法的整合。具体而言，使用从理论驱动模型获得的参数估计值作为机器学习模型的预测因子，在预测与疾病相关的结果方面比单独的传统行为和大脑活动测量方法有更好的表现。一个典型的例子是最近的一项研究，该研究表明，可以根据适合反扫视行为的计算模型将亨廷顿舞蹈症前的各个阶段与健康对照区分开来，但不能仅仅基于该行为。这种性能改进归因于这样一个事实，即理论驱动模型的参数估计可以捕捉患者群体中隐藏的异质性，同时降低整体噪音，从而提高机器学习模型的性能。

数据驱动方法和理论驱动方法的整合还需要一种新型大数据，将深入的个人评估（例如特定任务的表现（“深度数据”））与更大的患者群体评估（“广泛数据”）结合起来。理想情况下，这些数据是纵向收集的，以便预测缓解、复发、治疗反应或其他临床相关变量，随后根据独立的保留数据集进行验证。人们越来越多地探索用于收集深度和广泛数据的不同方法。

一种潜在的方法是使用智能手机进行认知和症状评估。基于智能手机的评估具有以下优势：它们有助于长期持续监测患者，并且可以覆盖由于地理或移动限制而在研究中代表性不足的患者群体。此外，它们还提供了一个独特的机会，可以将现实生活中的症状数据与机械认知结构和建模方法联系起来。

此外，还有针对大规模数据计划的努力，包括获取跨不同站点和机构汇集的行为和图像数据。最后，基于可查找性、可访问性、互操作性和可重用性 (FAIR) 原则的开放数据共享推动也将允许重复使用已发布的数据集，从而有助于使用越来越大的数据集验证计算方法。同时，该领域正在朝着建立更严格的模型验证和实施标准的方向发展。这一进展得益于不断扩展的针对行为和图像数据分析的分析工具箱。

除了方法和数据采集方面的进步外，计算精神病学还扩展到了新的领域。例如，计算心身医学重新关注躯体症状和认知症状之间的相互作用，承认精神疾病常常表现为身体症状——食欲、睡眠模式的改变、不适或疼痛——这些症状可能源于神经过程。这导致了擅长模拟身体信号处理和调节（内感受）的计算框架的扩展，这些框架已应用于医学上无法解释的症状、慢性疼痛或疲劳。例如，一个用于稳态控制的理论计算框架提出疲劳和抑郁与体内平衡的慢性失调有关。该框架明确指出，稳定自我效能 (AS) 的主观体验降低应与疲劳症状存在因果关系，这已在预注册的临床研究中得到证实。

类似地，计算心理治疗探索了学习和推理在提高认知疗法有效性中的作用，通过研究认知疗法是否可以根据计算模型推断出的个人信仰体系和学习偏好进行调整。

尽管取得了这些进展，将计算精神病学见解转化为临床实践仍然是一项持续的挑战。未来的努力可能需要集中在多个临床验证阶段，从最初的概念验证研究到全面的临床试验。这种严格的验证过程虽然耗费大量资源和时间，但对于在临床环境中确认这些模型的预测能力至关重要。随着计算精神病学的不断发展，它很可能成为精准精神病学的重要工具，将增强患者护理并改进治疗策略。

7. 面向未来

考虑到分子、电路和计算层面的这些进展，我们对未来神经科学的贡献有很多值得乐观的地方（图 3）。尽管如此，仍有许多工作要做。特别是，将来自啮齿动物和其他遗传上可驯服的生物体的神经科学知识转化为适用于人类的治疗方法的挑战需要更深的思考和更多的模型系统。在这方面，基于干细胞的模型（如二维培养物或三维类器官）对于研究电路过程非常重要，并且直接与人体组织中的遗传因素相关。使用中间大型动物有机体（如非人类灵长类动物）也可以促进转化。此外，电路技术所提供的特异性掩盖了这些电路在大脑中实际工作的复杂性——它们通过相互连接的相互作用集体工作，而不是一次一个地孤立地工作。用计算方法构建的预测模型（即使是那些结合了理论和数据驱动方法的预测模型）是否能确定可行的治疗目标，或者在应用于现实世界的患者群体时是否有意义，这仍是一个悬而未决的问题。尽管如此，未来我们可以想象，神经生物学对精神疾病基础的理解将导致开发变革性新疗法的具体目标——一座光明的大厦即将出现，它建立在过去几十年产生的知识基础上，并辅以当今革命性的新方法。

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图3. 通过神经科学了解精神疾病。针对疾病表型的全基因组关联研究 (GWAS) 揭示了潜在的遗传风险，这些风险通过分子神经科学工具映射到细胞生物学。细胞生物学技术将特定细胞和神经环路层面的功能与行为联系起来。计算方法可以细化疾病表型，定义行为的基本组成部分及其如何映射到电路上。这些工具共同形成了一个良性循环，从而加深了对精神疾病的了解，为现代神经科学治疗方法铺平了道路。

参考文献：The neuroscience of mental illness: Building toward the future.