知识科普---乳腺癌：发病机制和治疗

作者，Evil Genius

从自然属性的角度看，女性是更需要保护的一方。

问大家一个问题，男性会得乳腺癌么？

那么再考虑一下，婚姻对于女性得乳腺癌的影响是什么？

今日参考文献

乳腺癌具有独特的流行病学模式和显著的异质性，仍然是妇女恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一。越来越细微的分子亚型乳腺癌提高了对这种疾病的理解和精确治疗。

技术进步，特别是与人工智能相结合的技术进步，大大提高了乳腺癌检测和诊断的准确性。

新的治疗概念和药物的出现代表了向个性化医疗的范式转变。有证据表明，针对个体患者风险和预期亚型量身定制的最佳诊断和治疗模式至关重要，这将支持乳腺癌精准肿瘤学时代的到来。

乳腺癌介绍

影响乳腺癌发生的因素有很多，有证据表明，遗传、环境和生活方式等因素之间存在复杂的相互作用，导致了这一过程。

肿瘤的进展受到多种因素的影响，这些因素通过不同的机制（如肿瘤干性、肿瘤内微生物群和昼夜节律）起作用，对这些机制的全面研究对于确定潜在的临床治疗靶点至关重要。

人工智能（AI）正在彻底改变临床肿瘤学，在改善早期肿瘤检测和风险评估以及实现更准确的个性化治疗建议方面具有相当大的潜力。

传统的乳腺癌治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等.

乳腺癌的流行病学和危险因素

乳腺癌是一种异质性疾病，具有不同的亚型，具有独特的流行病学模式。

乳腺癌约占妇女所有恶性肿瘤的三分之一，其死亡率约占确诊病例总数的15%。遗传、环境和生活方式因素的复杂相互作用影响着乳腺癌的全球分布。高收入国家的发病率通常高于低收入和中等收入国家，尽管由于较容易获得早期发现和治疗，死亡率往往较低。

乳腺癌的发生和危险因素

乳腺癌的发生是一系列遗传和环境事件，这些事件通过增生、癌前病变和原位癌的步骤驱动正常细胞的多步骤转化过程.

由各种环境因素引起的胚系突变和随后的第二体细胞突变或者高雌激素因子导致基因组变化的积累。细胞的克隆性积累在组织学上导致导管增生，最初无异型性。而在促进阶段，通过刺激自分泌生长因子的细胞增殖或招募炎症细胞和基质细胞产生这些因子，形成突变克隆的扩增，进化出逃避免疫系统的机制。

这些来自基因组不稳定性和外部因素的累积改变导致了前驱病变。在这些致癌改变的长期作用下，细胞不断适应和选择，这种改变逐渐增加和积累。

DNA损伤或突变发展到一定程度，超过了自我修复的极限，导致原位癌，病理细胞被限制在导管内，但尚未侵入周围组织。乳腺癌从原位癌到浸润性癌的病理过程是另一个复杂的过程，始于乳腺小叶中异常增殖的细胞。这种转变的特点是通过遗传改变和与肿瘤微环境的相互作用促进获得侵袭性和转移性特性。

侵袭期通常表现为侵袭性增强，远处扩散的风险更高，这就强调了早期发现和干预的重要性因此，乳腺癌的发生是一个多步骤的过程，涉及遗传改变的积累和各种危险因素的影响。

主要的风险因素包括遗传易感性、荷尔蒙因素、生育史和生活方式的选择。

遗传倾向

遗传易感性是第一个也是最值得注意的部分。

乳腺癌的遗传易感性是基于中等至高外显率易感基因（如BRCA1/2、CHEK2、PALB2和TP53）的一个等位基因的种系突变。肿瘤抑制基因的第二个等位基因失活可能是这一致癌途径的早期事件。

5个基因（ATM、BRCA1/2、CHEK2和PALB2）的蛋白截断变异与乳腺癌的风险相关。

然而，以上中、高外显率易感基因突变仅占乳腺癌总病例的5%左右。

应注意低外显率易感遗传变异。主要包括单核苷酸多态性、插入/删除多态性、拷贝数变异等。典型的基因如CYP17、CYP19、GSTM1和NQO2参与雌激素的合成。虽然这些低外显率遗传变异的单个位点的影响较弱，但多个位点的叠加或协同效应在乳腺癌的风险中起着至关重要的作用。

值得注意的是，像TP53mut、AURKAamp这样的基因组改变的共同出现是揭示乳腺癌潜在基因组变化的更深入的insights。

荷尔蒙因素

激素因素（如长期接触雌激素）和受更年期晚期、月经初潮较早、年龄较小、无产和堕胎等因素影响的生殖史，都与乳腺癌易感性增加有关。分娩和母乳喂养已被证明可以减轻患乳腺癌的易感性，这可能是由于激素的变化和乳腺组织的分化。

不健康的生活方式

生活方式不容忽视：暴露于辐射、肥胖和缺乏身体活动、饮酒和吸烟都是与乳腺癌风险增加有关的可改变的风险因素。

昼夜节律紊乱可以改变生物钟基因的表达，扰乱正常的细胞周期，进而直接促进恶性肿瘤的发生。这些疾病可能间接抑制褪黑激素分泌，加速炎症反应，从而促进肿瘤的发生。

基因-环境相互作用研究

环境因素，如饮食、烟草摄入、化学物质暴露和夜间室外光线，可以影响基因表达，增加乳腺癌风险

吸烟增加了无义突变，这可能导致蛋白质编码的早期终止，破坏肿瘤抑制因子的形成，从而提高对乳腺癌的易感性。

人工智能和大数据辅助个人风险分析

对于乳腺癌的筛查和诊断，卷积神经网络主要用于癌症的图像分类。

乳腺癌的病理生理学和分子亚型

乳腺癌的临床与病理特点

据世界卫生组织的分类，乳腺癌分为乳腺浸润性癌（70-75%）和小叶癌（12-15%）还有其他18种不常见的亚型，比例为0.5-5%。

为了进一步的预后评估和临床决策，根据ER、PR和HER2的免疫组化染色结果，乳腺癌可分为三个亚组：HR阳性/HER2 -阴性（HR+/HER2 -, ~70%）、HER2 -阳性（HER2+, ~ 15-20%）和三阴性乳腺癌[TNBC， HR阴性（HR-）， HER2 -, ~15%]。

在临床实践中，免疫组织化学结果常用于定义四种亚型，即luminal A、luminal B、HER2−enriched和TNBC。Luminal A的特点是ER和PR高，HER2受体和Ki67过表达，表明细胞生长较慢，预后较好，对激素治疗反应较好。管腔B癌也是HR阳性，但可以是HER2+或HER2−。他们的Ki67水平较高，表明细胞生长更快，可能需要激素治疗和化疗。HER2−enriched的细胞具有高水平的HER2，通常更具侵袭性，但可以从HER2−靶向治疗中获益。TNBC不表达ER、PR或HER2，复发风险较高，预后较差。每个亚型都有独特的临床结果、表型和治疗敏感性，指导治疗决策并影响预后。

基因改变

基因突变是致癌的基础。

携带BRCA1/2杂合突变的细胞在受到严重的外部继发性打击后会向完全恶性转化，进而导致基因组不稳定和细胞紊乱。遗传不稳定性最终导致细胞中的遗传改变，如PIK3CA和TP53的体细胞突变，这些突变是非遗传性的。此外，染色体不稳定性是癌症的一个标志，也是癌症进展过程中驱动体细胞拷贝数变化和肿瘤内亚克隆异质性的原因在肿瘤进化过程中，DNA拷贝数丢失、转录抑制、表观遗传沉默和全基因组扩增是潜在恶性细胞在各种压力下获得免疫逃避和增强适应能力的不同途径。

荷尔蒙平衡的改变

过量的雌激素会促进这些恶性细胞的扩张，并引发支持基质的增加，从而促进癌症的发展。

乳腺组织内的稳态可能促进乳腺癌的进展和转移。

免疫干预

乳腺癌细胞在复杂的微环境中发育，包括各种良性细胞类型和细胞外基质。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是主要的细胞类型.

在肿瘤发生早期，免疫微环境主要通过活化CD8+和CD4+ T细胞产生的细胞因子环境抑制肿瘤增殖。然而，一旦肿瘤变得侵袭性，肿瘤细胞表达免疫检查点调节剂[如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）和程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)]来抑制免疫反应。微环境细胞的组成，包括CAFs和细胞因子的含量，受到乳腺癌细胞“侵袭”的影响，从而促进肿瘤的进展。

乳腺癌细胞和宿主抗肿瘤免疫之间的相互作用决定了同一患者体内共存的免疫逃逸机制，强调了联合免疫治疗和生物标志物开发的必要性.

不同乳腺癌亚型的分子亚型和肿瘤发生的变异性

不同亚型间肿瘤发生的变异性.

乳腺癌的免疫原性在多个分子变异体中存在差异，TNBC和HER2+亚型肿瘤的免疫原性更强，而luminal A和luminal B亚型的免疫原性较弱。

乳腺癌的分子亚型

乳腺癌进展机制：前沿研究

以下是一些促进乳腺癌发展的关键因素

肿瘤干性

肿瘤干细胞（CSCs）在肿瘤群体中只占很小的一部分，其特点是具有自我更新和分化的能力。

细胞衰老

细胞衰老是一种由内外刺激触发的自我防御机制，在机体发育和损伤后修复中起着关键作用细胞周期阻滞、细胞凋亡抵抗和衰老相关分泌表型（SASP）是细胞衰老的主要标志。

新型程序性细胞死亡

细胞死亡对于生物体内稳态的发展和维持至关重要，根据其受控性质可分为意外细胞死亡和调节细胞死亡（RCD）RCD，也被称为程序性细胞死亡（PCD），包括多种形式，包括凋亡、坏死死亡、焦亡、铁亡、内源性细胞死亡、网状细胞死亡、旁咽下细胞、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、碱亡和氧亡；所有这些都通过不同的机制发生，并与肿瘤发生和肿瘤进展有关。

肿瘤内微生物群

微生物在肿瘤微环境中不仅仅是旁观者；相反，它们可以促进肿瘤发生和肿瘤进展。

昼夜节律

节律的中断与一系列疾病密切相关，如神经退行性疾病、心血管疾病、肾脏疾病和肿瘤.

代谢重编程

肿瘤的一个特征是能量代谢的改变。

肿瘤微环境中非肿瘤细胞的代谢特性也会发生改变，以支持肿瘤的生长和转移。

免疫重编程

正常运作的免疫系统对于杀死和消除肿瘤细胞至关重要。不幸的是，肿瘤细胞经常通过各种机制“重塑”肿瘤免疫微环境，以实现免疫逃避，如减少肿瘤抗原呈递，减少肿瘤抑制免疫细胞的浸润或功能，促进免疫抑制细胞的浸润。

肿瘤休眠和再激活

原发肿瘤切除后，远处脏器中长期弥散性肿瘤细胞（DTC）的休眠和再激活是导致肿瘤复发的关键因素，对抗肿瘤治疗提出了重大挑战。乳腺癌在治疗后5-20年仍会复发，尤其是雌激素受体阳性乳腺癌病例。

乳腺癌的诊断：技术进步

乳腺癌的常规诊断

乳腺癌的常规诊断主要包括影像学检查、病理检查和临床体格检查。临床体格检查的对象包括乳房、局部淋巴结和远处转移灶。影像学检查包括双侧乳房x光检查和超声检查乳房和区域淋巴结，而磁共振成像（MRI）不被常规推荐。

高通量筛选技术

ctDNA来源于肿瘤细胞的释放，是细胞凋亡或坏死后释放的cfDNA文库的一部分。近年来，高通量分析技术的广泛应用使ctDNA成为乳腺癌筛查和诊断的重要生物标志物。

数字病理学和人工智能辅助诊断

数字病理学使病理样本的数据分析更容易，并提供了收集数据的更深层次的理解。

对于人工智能算法，需要高质量的训练图像。

多重免疫荧光染色

近年来，免疫疗法在治疗乳腺癌方面显示出了希望。

乳腺癌的治疗：新兴的策略和疗法

精确分子亚型诊断的进展加速了乳腺癌系统治疗策略的发展，特别是在内分泌治疗和抗HER2治疗领域。新药的不断推出和临床试验显著改善了患者的生存结果。随着越来越多的药物进入新辅助治疗平台，新辅助治疗提高了局部治疗的精准性和微创性。

局部治疗

乳腺癌的局部治疗正在发生革命性的变化，其主要目标是在尽可能小的范围内精确切除和使创伤最小化越来越多的患者从乳房切除术转向保乳手术（BCS），从腋窝淋巴结清扫（ALND）转向前哨淋巴结活检（SLNB）.

乳腺癌ablation therapy: thermal ablation/cryoablation.

乳腺癌免除腋窝手术

低危患者放射治疗适应症的变化

HR+/HER2−乳腺癌的全身治疗

SERMs and SERDs.

CDK4/6 inhibitors.

PI3K/AKT/mTOR通路的新策略.

免疫检查点抑制剂治疗.

HER2阳性乳腺癌的全身治疗.

化疗豁免

Anti-HER2 ADCs

HER2疫苗

全身治疗TNBC等。

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