文献分享--大B细胞淋巴瘤微环境archetype profiles

作者，Evil Genius

今天我们分享文献，大家多多学习，早日发文章。

知识积累

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是临床和生物学异质性淋巴恶性肿瘤，具有复杂的微环境，是疾病病因学的核心。

Large B cell lymphomas (LBCLs) are a heterogeneous group of malignancies that are pathologically classified into diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), high grade B cell lymphomas not otherwise specified (HGBCL), high grade B cell lymphoma with MYC and BCL2 translocations (double hit lymphoma; DHL), or other less common variants。

LBCL的一线治疗通常包括利妥昔单抗和联合化疗（R-chemo），治愈了60%以上的患者。然而，约20%的患者对一线R-chemoe refractory，另外约20%的患者在初始缓解后复发。复发性/难治性LBCL（rrLBCL）的结果在用高剂量化疗和自体干细胞移植治疗时历史上是差的，但是引入CD19嵌合抗原受体T细胞疗法（CART 19）作为rrLBCL的二线疗法显著改善了结果，并且在约40%的患者中导致超过2年的持久应答。大多数患者不会从CART19中获得持久的益处，这突出了理解影响应答的因素的迫切需要。先前的分子谱分析工作几乎完全针对新诊断的LBCL，因此，rrLBCL肿瘤特征及其与诸如CART19的疗法的结果的关联在很大程度上仍不明确。

单核多组学（snMultiome）(ATAC and RNA)。

结果1、LBCL内细胞类型和状态的综合图谱

RNA + ATAC + WES + WGS。

结果2、细胞co-association模式

使用非负矩阵分解（NMF）聚类来表征共关联的细胞亚群，其识别了5个细胞模块。

肿瘤之间的恶性B细胞分数和增殖存在高度异质性，但原型之间的恶性B细胞分数没有显著差异。

结果3、FMAC原型的特征和TGF-β信号转导

使用CellPhoneDB对CCC进行的综合分析揭示了两种不同的MAPs之间的明显对比模式，这主要是由表达同源受体-配体对的细胞亚群的相对比例的潜在差异驱动的。

首先关注CAF以了解FMAC原型中的LME相互作用，使用CellPhoneDB来识别富集的受体-配体相互作用。

使用NicheNet和CytoSig来探索TGF-β是否是这种CAF表型的可能驱动因素。NicheNet预测了配体对基因调控网络的影响，并将主要由BEC和巨噬细胞亚群表达的TGFB1确定为CAF标记基因的最佳预测调控因子。

数据将CAF鉴定为FMAC原型的定义特征，其由TGF-β信号传导驱动并且可能有助于T细胞排斥。

结果4、LN原型的特征是基质细胞为T细胞提供支持性细胞因子帮助

LN原型的特征在于具有幼稚或记忆表型的CD4+ T细胞占优势。

CCC分析强调了LN原型富集的NESC群体表达的许多趋化因子和细胞因子，其同源受体在CD4+ T细胞上表达。

LN原型肿瘤的特征是大量的幼稚和记忆T细胞，这些T细胞得到来自NESC population、TRM和恶性B细胞的细胞因子帮助的支持，并突出了IL-7作为这些肿瘤中的关键因子。

结果5、TEX archetype中的巨噬细胞和耗竭性T细胞串扰

与LN原型肿瘤相比，TEX原型肿瘤中的T细胞同样丰富，但具有功能不同的亚群。

CCC分析预测，超活化巨噬细胞通过HLA-F、LILRB 1/2等相互作用与恶性B细胞、T/NK细胞和其他髓系细胞有广泛的相互作用。

NicheNet将干扰素γ（IFNγ）鉴定为驱动超活化巨噬细胞的特征基因的排名最高的配体，其主要来源于耗尽的CD 8 + T细胞并向超活化巨噬细胞上高度表达的IFNγ受体发信号。

分析结果突出了TEX原型中重要的T细胞和巨噬细胞串扰，其中巨噬细胞提供驱动T细胞耗尽的共抑制信号，并且耗尽的CD8+ T细胞产生超活化巨噬细胞的IFNγ。

结果6、LymphoMAPs的临床与分子特征关联

在认识到原型之间肿瘤生物学的显著差异后，接下来评估了与临床特征和先前描述的LBCL分子亚型的相关性。

FMAC原型在既往未治疗（1 L）患者中的频率显著较低，而在既往接受过≥2线治疗（3L+）的患者中的频率较高，而LN肿瘤显示出相反的趋势。

结果7、LymphoMAPs与rrLBCL患者接受CD19 CAR-T细胞治疗的疗效相关

最后我们来看看方法

单细胞数据分析

恶性细胞B细胞检测

NMF分析

细胞通讯

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