思路分享--肿瘤细胞异质性过高怎么办？

作者，Evil Genius

在老家躺平还是好啊，打了2天麻将，输了200多。

今天我们来分享思路，关于肿瘤细胞的异质性问题。

肿瘤样本的异质性很高，从基因组学来讲，每种癌症都有很多种亚型，我们以肺癌中的非小细胞肺癌为例，看看有多少分子亚型。

最典型的是子宫内膜癌分子分型，如下

那么这种分析来到了单细胞空间的阶段，现在不是简单的说一下是癌种样本就可以了，而是要根据病理和基因组信息进行详细分组，如下面的文章取样

癌症的样本都需要进行详细的诊断进行分子分型。

但是随着而来的问题也很严重，肿瘤细胞的异质性如何处理？就像文章遇到的情况。

对肿瘤细胞的再分群分析发现

我们来看看文章的描述

为了在单细胞水平上进一步研究垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的肿瘤细胞特征，在整合所有样本时未使用Harmony等可能过度均一化肿瘤异质性的批次效应去除算法，从而进行了无监督聚类分析。单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据共鉴定出45个不同的细胞cluster。除cluster 39包含来自多个样本的增殖肿瘤细胞外，大多数细胞cluster呈现出以个体为单位的分布模式，这凸显了PitNETs内部的多样性。值得注意的是，在正常垂体组织中识别出多种正常垂体细胞亚型，包括泌乳激素细胞、促甲状腺激素细胞、生长激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞以及未分化的PIT1谱系细胞。通过分析肿瘤细胞类型与其对应正常细胞之间的差异表达基因，发现肿瘤细胞中与增殖和侵袭性相关的基因（如TIMP1、MYO6、CCND1和CCND2）表达上调，这表明肿瘤细胞与正常细胞之间存在明显的转录组特征差异。随后对这些细胞cluster进行的基于scRNA-seq的拷贝数变异（CNV）分析揭示了染色体扩增和缺失，能有效区分正常垂体组织中的癌细胞与非恶性细胞。观察到的CNV模式主要具有个体特异性，进一步强调了每个肿瘤独特的遗传背景。

所以说肿瘤异质性是很普遍的现象，在单细胞空间的角度来看，就是细胞群呈现出以个体为单位的分布模式，这在分析上，可能会造成困扰。

那么接下来我们的思路是什么？可以借鉴一下文章的思路。

基于转录谱的相关性聚类分析，根据标志性基因将所有肿瘤细胞cluster注释为六个主要的转录类别：PRL相关型、GH相关型、ACTH相关型、SCA相关型、TSH相关型以及其他非功能性腺瘤相关亚型。相同谱系的肿瘤显示出更高的转录相似性并倾向于聚集，其中大多数PIT1谱系细胞cluster（PRL相关型、GH相关型以及GH/PRL相关型）表现出强相关性。值得注意的是，属于PIT1谱系的TSH分泌腺瘤与其他非功能性PitNETs（如SGA）具有相似性，这表明TSH肿瘤相较于其他PIT1谱系肿瘤具有不同的发育轨迹。此外，无功能亚型之一的零细胞腺瘤（NCAs）虽然显示出与SGAs相似的转录组特征，但也表现出独特的分子特征，包括分化抑制基因HOPX以及肿瘤进展相关基因PLCG2和TCN2的表达升高。这些独特的分子特征可能是NCAs表现出更强侵袭性行为的原因。

这个思路感觉非常好，值得借鉴，至于分类的命名，主要是基因的功能分类。

以此落到侵袭性和非侵袭性的分子机制上的研究，包括空间组的niche分析

基因的转变（轨迹分析）

以及微环境分析，免疫细胞特征

空间通讯分析

甚至还要补基因组的测序分析

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