Nature前瞻：从单细胞到万级人群，代谢组学如何跨越尺度？代谢图谱与虚拟细胞正在路上

小编导读

想象一下，我们既能看到单个细胞里代谢物的细微变化，又能同时洞察数千人血液中代谢谱的宏观规律。文章提出了一个极具吸引力的远景：构建一个跨尺度的“人类代谢图谱”，并以此为基础训练“基础模型”乃至“虚拟细胞”。

摘要

代谢组学已发展成为一种研究代谢的强大工具，其提供的读取出色地反映了细胞和机体在健康与疾病状态下的功能。本文聚焦于两个快速发展的前沿领域：单细胞代谢组学和群体代谢组学。单细胞代谢组学能够解析单个细胞的代谢状态，揭示组织内部的细胞异质性与空间组织。而群体代谢组学则通过对大规模人群队列进行代谢物谱分析，能够发现与疾病、环境暴露和遗传变异相关的标志物。尽管两者研究尺度迥异，但它们面临共同的挑战（如代谢物鉴定、定量和多模态数据整合）和共同的机遇（如捕捉非遗传因素对表型的影响以及实现高通量分析）。

作者提出，在可扩展性方面的持续进步将推动这两个领域走向融合，从而能够构建覆盖细胞和个体间变异的综合代谢图谱，并为代谢的基础模型提供训练数据。通过整合细胞层面和群体层面的洞察，单细胞与群体代谢组学有望增进我们对代谢的理解，并深刻影响生物学、医学和药理学领域。

研究方法与技术视角

两种技术平台的核心比较

单细胞代谢组学主要依赖电喷雾电离和高空间分辨率的基质辅助激光解吸电离成像质谱，后者近期已可实现亚微米级像素尺寸。其主要分析对象是分离或培养的单个细胞，并正努力向组织切片分析这一重大前沿迈进。

群体代谢组学则主要分析血液、尿液等生物流体样本，多采用液相色谱串联质谱或核磁共振波谱。核磁共振定量出色、重现性高，适合多中心研究；而质谱法则在灵敏度和覆盖度上更胜一筹，能够检测到更多低丰度的信号代谢物和环境暴露物。

对生信研究者关键的数据分析与挑战

数据处理的共通性：无论是单细胞还是基于质谱的群体代谢组学，其数据分析流程高度相似，包括峰检测、谱图去卷积、比对、归一化、缺失值填充、统计分析和代谢物注释等步骤。这为开发通用的算法工具提供了基础。

代谢物鉴定：这是一个公认的核心瓶颈。单细胞受困于样本量小，难以进行串联质谱分析；群体研究则因追求通量而限制了串联质谱的扫描次数。为此，一种实用的策略是接受“确定性不足”的注释，例如，根据精确质荷比将m/z 259.0224注释为“己糖磷酸（可能为6-磷酸葡萄糖、1-磷酸葡萄糖或6-磷酸果糖）”，并明确报告这种歧义性。这种务实的做法有助于提高数据互操作性。

数据质量与可重复性

群体研究：最大挑战在于通量和重现性。处理数万份样本需要高度自动化的基础设施和严格的质控体系。核心方法包括在每个批次中使用内标、技术重复、汇集的质量控制样品，并借助机器学习算法来校正和归一化批次效应与信号漂移。

单细胞研究：面临类似挑战，但因细胞量稀少而更加棘手。FDA要求的方法验证标准（变异系数<20%）已被借鉴。缺乏用于验证单细胞代谢物强度的“金标准”是一个痛点，使用“双检测分子”（MS和荧光双检测）是一种有潜力的解决方案。此外，单细胞转录组学中成熟的数据整合方法可以被改造应用，以消除单细胞代谢组学数据中的批次间差异。

“暗物质”：质谱检测到的绝大多数特征峰缺乏结构注释，被称为代谢组学的“暗物质”。主流观点认为，技术进步特别是机器学习，有望极大地促进新代谢物的发现，而非仅仅归因于仪器产生的噪音人工产物。

定量问题：电离效率和基质效应是共同的障碍。群体研究常用稳定同位素标记内标结合机器学习进行校正。单细胞研究则根据电离方法不同（电喷雾或基质辅助激光解吸电离）发展特定策略。跨领域的方法创新（例如将空间代谢组的定量方法用于单细胞）具有巨大的潜力。

核心承诺与应用前景

单细胞代谢组学：其核心价值在于揭示细胞间和空间上的代谢异质性，并有望通过与转录组、蛋白组的共检测，绘制从DNA到表型的完整细胞图谱。例如，它可以揭示肿瘤微环境中营养梯度与代谢物信号如何影响细胞功能和耐药性，或监控CAR-T细胞分化过程中的代谢重编程。结合拟时间轨迹分析和同位素示踪技术（如使用¹³C标记的葡萄糖），可以推断代谢过程的动态变化。

群体代谢组学：其核心承诺是发现新的疾病风险生物标志物、揭示环境与遗传因素如何塑造代谢表型。大规模代谢组全基因组关联研究能够将特定的遗传变异与代谢物水平关联起来，从而发现新的酶或转运蛋白。重要的是，有研究发现，对多种常见疾病的风险预测，代谢组学模型的预测能力优于单纯基于遗传信息的多基因风险评分的预测能力。此外，它还能捕捉到人体对饮食、运动等干预做出的代谢响应，为个性化健康管理提供依据。

走向融合的未来范式——跨尺度代谢图谱与虚拟细胞

文章的核心预测是，单细胞与群体代谢组学的技术发展将推动二者走向融合。其最终产物将是一个“跨尺度代谢图谱”。该图谱将系统性整合来自大规模人群队列的代谢特征（反映疾病风险、衰老和生活方式）和在特定细胞类型中的代谢状态（通过配对分析血液和外周血单核细胞等样本实现）。这类似于单细胞转录组图谱对人类细胞图谱计划的贡献。

这样一个大规模、高维度、富含生理多样性的数据集，将是训练“基础模型”的理想原料。这些模型可以直接从原始质谱数据中学习，从而统一完成数据处理、代谢物注释等下游任务。更进一步，这将催生“虚拟细胞”的概念——一种由AI驱动的细胞功能表征与预测模型。代谢组学相对于其他组学在可扩展性和成本上的优势，为生成构建和训练虚拟细胞所需的大规模、多样化的训练数据提供了独特优势。最终，一个整合的单细胞到群体代谢图谱，将连接起基础细胞生物学与人类整体健康，揭示跨越不同尺度的生命代谢原理。

参考文献

Alexandrov, T., Zamboni, N. Metabolomics across scales: from single cells to population studies. Nature 643, 29–40 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10277-1