课后补充--先导化合物的优化策略

原创

追风少年i

发布于 2026-09-28 08:56:12

130

作者，Evil Genius

世事无常，红白事接踵而至，看着父母这一代开始有人陆续下车了，心里总是有一种说不出来的感伤。

现实其实也是很多磨难，大家如果选择回到家乡，就要接受家这边的各种不公，例如公司拖欠工资，断交社保等等，我都经历过了，以后怎么样，看天意吧，普通人维权真的非常难，常州星宇车灯股份有限公司的那件事，非常令人钦佩，什么时候国内的环境可以好一点，我们都已经世界第二了，为什么还有这些拖欠工资的事情发生，不应该企业精神也是世界前列么？

社保局，劳动局的人员都是公务员，基本也都是普通人考上去的，上岸了以后也基本都忘记自己原来的身份了，现在普通人维权，这些当初跟我们一样的普通人，早已置身事外了，什么时候我们普通人维权变得容易了，和西方看齐了，才能真正的说我们可以了。

这一篇我们来汇总先导化合物的优化策略。

对于经过虚拟筛选（Virtual Screening, VS）得到的候选化合物，下一步不是简单地“继续对接”，而是进入 Hit → Lead → Lead Optimization（先导化合物优化） 阶段。核心目标通常是同时优化 活性、选择性、ADMET、成药性和合成可行性。虚拟筛选得到的 hit 往往只满足其中一部分要求，后续需要通过 SAR 和反复的 Design–Make–Test–Analyze（DMTA）循环进行优化。

一、虚拟筛选之后，完整的优化路线

可以把整个过程设计成：

虚拟筛选
               ↓
        1000–10000 compounds
               ↓
       Docking / Pharmacophore
               ↓
          Top 50–200
               ↓
      ┌─────────────────┐
      │ Hit确认           │
      │ 生化/细胞实验     │
      └─────────────────┘
               ↓
          5–20个 Hit
               ↓
       Hit-to-Lead优化
               ↓
       ┌───────────────┐
       │ SAR分析       │
       │ Scaffold分析  │
       │ Docking       │
       │ MD            │
       │ 3D-QSAR       │
       │ ADMET         │
       └───────────────┘
               ↓
        设计几十～几百个
          新的类似物
               ↓
        合成 + 活性实验
               ↓
        SAR数据不断积累
               ↓
        Lead Optimization
               ↓
       候选药物 Candidate

这也是结构基础药物设计中常见的思路：VS负责发现候选结构，而后续的结构优化负责把候选结构变成更有开发价值的先导化合物。

二、第一步：先确定“这个Hit到底值不值得优化”

假设虚拟筛选得到：

Compound	Docking	IC50	MW	LogP	HBD	HBA
Hit01	-9.1	2.5 μM	420	4.8	1	7
Hit02	-8.7	0.8 μM	380	3.2	2	6
Hit03	-8.5	12 μM	510	5.9	1	9
Hit04	-8.2	1.5 μM	350	2.7	2	5

这时候不能直接按照 docking score 排名。

更合理的是：

Docking
   ↓
结合模式
   ↓
关键残基相互作用
   ↓
实验活性
   ↓
选择性
   ↓
ADMET
   ↓
合成可行性
   ↓
确定Lead series

因为 docking score 和真实实验活性并不是简单的一一对应关系。

三、第二步：确定“哪个位置可以改”

这是药物活性优化最核心的部分。

假设得到一个 Hit：

把分子拆成：

R1
              |
        ┌──────────┐
        │          │
   R2 ──│  CORE    │── R3
        │          │
        └──────────┘
              |
             R4

然后逐个研究：

R1能不能改变？

例如：

R1 = H
R1 = CH3
R1 = F
R1 = Cl
R1 = OCH3
R1 = CF3
R1 = CN

R2能不能改变？

phenyl
   ↓
pyridyl
   ↓
pyrimidyl
   ↓
cyclopropyl

linker能不能改变？

-Core-CH2-CH2-N-
       ↓
-Core-CH2-N-
       ↓
-Core-NH-
       ↓
-Core-O-

这就是经典的 SAR（Structure–Activity Relationship）分析。

SAR 的核心就是观察：

“分子的哪个结构变化导致活性增加或降低？”

这类结构—活性关系是先导优化的核心依据。

四、方案①：R-group优化——最常用

这是虚拟筛选 hit 最容易开展的一种优化。

例如：

R
          |
       ┌─────┐
       │Core │
       └─────┘
          |
        NH-CH3

第一轮不要大改核心骨架。

而是：

R = H
R = F
R = Cl
R = Br
R = CH3
R = OCH3
R = CF3
R = CN

得到：

Compound	R	IC50
1	H	2.4 μM
2	F	1.1 μM
3	Cl	0.42 μM
4	Br	0.65 μM
5	CH3	1.8 μM
6	OCH3	0.35 μM
7	CF3	0.12 μM

于是得到一个非常有价值的 SAR：

H       2.4 μM
│
├── CH3       1.8 μM
│
├── F         1.1 μM
│
├── Cl        0.42 μM
│
├── OCH3      0.35 μM
│
└── CF3       0.12 μM

这时再进行：

Docking → MD → 结合模式分析 → 新一轮设计

而不是一次性大量乱改。

五、方案②：结合口袋“空腔填充”

假设 docking 显示：

Protein
   ┌─────────────────┐
   │                 │
   │    ┌───────┐    │
   │    │Ligand │    │
   │    └───────┘    │
   │          ↑      │
   │       空腔      │
   └─────────────────┘

如果 ligand 周围存在明显空腔：

Ligand ────────→ 空腔

可以增加：

CH3
F
Cl
phenyl
cyclopropyl
heterocycle

例如：

Hit
 │
 ├── +CH3
 │
 ├── +ethyl
 │
 ├── +phenyl
 │
 └── +heteroaryl

然后重新：

生成3D结构
      ↓
能量优化
      ↓
Docking
      ↓
MD
      ↓
MM-PBSA
      ↓
ADMET

结构基础优化中，分子建模可以帮助分析 docking pose、药效团和 SAR，从而缩小实际需要合成的化合物范围。

六、方案③：利用氢键优化活性

假设原始 Hit：

Ligand-NH
      │
      │ H-bond
      ↓
     ASP

那么可以研究：

-NH2
-NHCH3
-NHCO-
-O-
-S-

例如：

修改	H-bond	活性
原始 NH	1	2.1 μM
NHCH3	1	0.8 μM
NHCO	2	0.35 μM
O	0	15 μM

这就能够判断：

这个位置是不是必须保留 H-bond donor？

这类分析可以结合 docking pose、晶体结构和 MD 来判断。

七、方案④：疏水口袋优化

如果 docking 显示：

Phe
Leu
Val
Ile
Met

形成一个疏水口袋：

Phe
      \
Leu — Ligand — Val
      /
     Ile

那么可以尝试增加疏水基团：

CH3
ethyl
isopropyl
cyclopropyl
phenyl
CF3

但是这里存在一个非常重要的原则：

不是疏水基团越大越好。

例如：

CH3       ↑
ethyl     ↑
phenyl    ↑↑
biphenyl  ↓

当体积超过 pocket 容量以后，反而可能导致：

steric clash
ligand displacement
binding pose变化
活性下降

八、方案⑤：提高选择性——做“选择性口袋”

这个策略非常重要。

假设靶点：

Target A
Target B

两个蛋白 ATP pocket 很相似。

可以比较：

Target A
     ↓
关键残基
     ↓
可以形成额外 H-bond

Target B
     ↓
对应位置不同
     ↓
无法形成 H-bond

然后针对这个差异设计：

Ligand
          │
          ↓
      特异性基团
          │
     ┌────┴────┐
     ↓         ↓
 Target A   Target B
   强结合     弱结合

因此优化目标不应该只有：

IC50 ↓

还应该关注：

Target A IC50 ↓ + Target B IC50 ↑

也就是：

potency + selectivity 同时优化。

九、方案⑥：利用3D-QSAR指导优化

例如已经获得：

30个类似物
       ↓
实验 IC50
       ↓
pIC50
       ↓
分子叠合
       ↓
CoMFA / CoMSIA

得到 contour map：

例如：

GREEN
   有利于体积增加
          ↓
      ┌───────┐
      │Ligand │
      └───────┘
          ↑
       YELLOW
    不适合增加体积

那么下一代化合物可以直接按照 contour：

绿色区域
   ↓
增加 CH3 / phenyl

黄色区域
   ↓
减少体积

这就从：

“凭经验改结构”

变成：

“根据3D-QSAR空间场改结构”。

十、方案⑦：Docking + MD 做二次筛选

假设设计了：

100个新化合物

没必要全部进入实验。

可以：

100 compounds
      ↓
Docking
      ↓
50
      ↓
Interaction fingerprint
      ↓
30
      ↓
MD
      ↓
20
      ↓
MM-PBSA
      ↓
10
      ↓
ADMET
      ↓
5–10
      ↓
实验合成

尤其可以观察：

RMSD

Ligand RMSD
Protein RMSD

Hydrogen bonds

Ligand
 │
 ├── ASP
 ├── GLU
 └── HIS

Binding free energy

例如：

Compound	Docking	ΔGbind
Hit	-8.1	-42
A1	-8.7	-51
A2	-9.0	-57
A3	-8.9	-48

这些指标可以作为候选排序和机制分析的辅助证据，而不是把单一计算指标当作实验活性的替代物。

十一、方案⑧：ADMET优化

假设：

Hit
IC50 = 0.3 μM

看起来很好。

但是：

CYP inhibition      ✗
hERG                 ✗
Solubility           ✗
Metabolic stability  ✗
Permeability         ✗

那么这个分子仍然可能不是好的 lead。

因此下一轮优化应该变成：

Lead
                     │
        ┌────────────┼────────────┐
        ↓            ↓            ↓
      Potency     Selectivity    ADMET
        │            │            │
       IC50         IC50         CYP
       EC50         panel        hERG
       Ki                         solubility
                                  stability

现代先导优化通常就是在这些目标之间进行多参数平衡，而不是只追求最高 potency。

十二、一个非常典型的实际优化案例

假设 VS 得到：

Hit-01

F
         │
   Ph—NH—Core—CH3

实验：

IC50 = 3.2 μM

Docking发现：

Phe
          │
      ┌──Ligand──┐
      │           │
     ASP         Leu

发现右侧存在一个疏水空腔。

第一轮：R-group scanning

Hit-01
  │
  ├── CH3
  ├── F
  ├── Cl
  ├── CF3
  └── phenyl

假设结果：

化合物	IC50
Hit-01	3.2 μM
A1	1.5 μM
A2	0.8 μM
A3	0.31 μM
A4	0.15 μM
A5	0.72 μM

发现：

CF3最好，phenyl反而下降。

说明 pocket 可以容纳一定体积，但不是无限扩大。

第二轮：优化 linker

CF3
       │
Core-NH-CH2-

测试：

NH-CH2
NH-CH2-CH2
NH
O-CH2
S-CH2

找到：

Core-NH-CH2-CF3

活性：

0.15 μM
 ↓
0.035 μM

第三轮：选择性优化

发现：

Target A     35 nM
Target B     2.8 μM

选择性：

Target B / Target A
≈ 80-fold

这时候才开始真正进入：

Lead Optimization

十三、另一个经典思路：Fragment Growing

如果 VS 得到的不是一个很强的 hit，而是：

IC50 > 100 μM

但是 docking 显示它稳定占据 pocket 的一个热点区域，那么可以进行：

Fragment Growing

Fragment
           ↓
       ┌───────┐
       │       │
       └───────┘
           ↓
       增加基团
           ↓
    ┌────────────┐
    │ Fragment   │──R
    └────────────┘
           ↓
     占据新亚口袋

真实的 fragment-to-lead 工作中，经常会使用 growing、linking、merging 等策略，把弱结合 fragment 逐渐扩展为更高亲和力的先导结构。

十四、一个非常直观的“药物优化三步法”

第一阶段：找哪里可以改

Docking
  ↓
Binding pocket
  ↓
H-bond
Hydrophobic
π-π
Salt bridge
  ↓
找R1/R2/R3

↓

第二阶段：系统改变

R1
├── H
├── F
├── Cl
├── CH3
├── OCH3
└── CF3

R2
├── phenyl
├── pyridyl
├── pyrimidyl
└── cyclopropyl

↓

第三阶段：数据驱动

实验活性
    ↓
SAR
    ↓
3D-QSAR
    ↓
Docking
    ↓
MD
    ↓
ADMET
    ↓
下一轮化合物

这就是一个完整的计算辅助药物先导优化闭环。

十五、完整流程

虚拟筛选
                   ↓
             AutoDock Vina
                   ↓
            筛选 Top hits
                   ↓
             Hit验证
                   ↓
         ┌─────────┴─────────┐
         ↓                   ↓
    Binding analysis       SAR
         ↓                   ↓
      Docking             R-group
         ↓                   ↓
         └─────────┬─────────┘
                   ↓
             3D-QSAR
        ┌──────────┴──────────┐
        ↓                     ↓
      CoMFA                  CoMSIA
        └──────────┬──────────┘
                   ↓
             设计新化合物
                   ↓
             Docking筛选
                   ↓
               GROMACS
                   ↓
           MD / RMSD / H-bond
                   ↓
             MM-PBSA
                   ↓
              ADMET预测
                   ↓
            合成候选化合物
                   ↓
              实验验证
                   ↓
              新一轮SAR
                   ↺

这个流程特别适合虚拟筛选 → 3D-QSAR → 分子动力学体系。

另外，一个很实用的原则是：不要把“活性优化”理解成单纯让 docking score 变得更负。 现代先导优化更强调 potency、selectivity、物化性质、ADME/Tox 和合成可行性的多参数平衡；优化过程中往往伴随结构复杂度、sp³碳、HBA等多方面变化，而不是单一指标的改善。

生活很好，有你更好。

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