英矽智能在药物化学顶刊发论文，用生成式人工智能发现CDK8小分子抑制剂

导读

2023年4月11日，由生成人工智能（AI）驱动的临床阶段生物科技公司英矽智能宣布，通过多模态生成式强化学习平台Chemistry42基于结构生成化学分子的药物设计方法，成功发现一款有效的、具有选择性的、口服CDK8抑制剂，有潜力用于癌症的治疗。

该研究发表在药物化学领域顶尖期刊美国化学会下属Journal of Medicinal Chemistry期刊上。

作为周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族的成员，CDK8及其同源蛋白CDK19在调控许多和肿瘤的发生发展相关的信号通路的转录中起着关键作用。CDK8/19活性的失调被认为是导致多种癌症的因素之一，特别是在急性髓性白血病（AML）和晚期实体瘤。另一方面，CDK8/19还参与调控免疫细胞的活性，靶向CDK8/19可以提高天然杀伤细胞的活性。因此，靶向CDK8/19被认为是一种具有潜力的二合一药效机制，不仅可以直接抑制肿瘤细胞生长，还可以促进自身免疫细胞活性。

英矽智能本次发表的研究由其自主研发的多模态生成式强化学习平台Chemistry42支持。该平台建立在多年对大型生物、化学和文本数据集建模和训练的基础上，包括42个生成式人工智能模型和超过500个用于评分的预测模型，帮助研究人员通过基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计 （LBDD）思路，利用尖端深度学习技术从头开始生成具有所需特性的分子。

在这项研究中，科学家们描述了利用Chemistry42基于结构的药物设计思路，从生成关键锚定连接物，设计靶向CDK8的苗头化合物，到优化苗头化合物的全过程。在几个优化周期中，研发团队进一步提高了体外代谢稳定性、激酶选择性和多模型体内药代动力学特征，使候选化合物成为一款有效的、具有选择性的、口服CDK8抑制剂。

随后，该化合物在多个体内药效学评估中，显示出强大的抑制肿瘤生长的作用。除了已发表的分子外，研发团队正在开发另一款以同样方式发现的、具有新颖结构的CDK8抑制剂。英矽智能开放与制药公司针对这个项目的共同开发合作。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，"在英矽智能，我们鼓励科学家通过发表同行评议的论文与业界分享他们在人工智能驱动的药物发现方面的创新见解。在这个案例中，我们不仅针对有前景的靶点发现了一款结构新颖的化合物，而且再次在生成式人工智能的支持下，完成了早期药物发现的创新实践。"

此前，英矽智能率先将多种生成式人工智能的方法应用于药物设计，并发表了生成化学领域首篇同行评审论文。在这些生成式人工智能的支持下，英矽智能正在为医疗健康的多个疾病领域带来突破。英矽智能领先的抗纤维化内部开发项目，已完成I期临床试验，在新西兰和中国取得了积极顶线数据，并获得了FDA孤儿药资格认定。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“我们在2016年首次描述了使用生成AI设计新分子的概念。此后，我们为基于生成式对抗网络的药物设计平台开发了几项改进和新的功能，并为我们的发现申请专利。很高兴在生成式人工智能的支持下，我们已经实现了一系列行业里程碑，并首次将生成式AI发现的候选药物推进到临床阶段。我们正致力于完善我们的方法和工具，以生成式革命重塑未来医疗保健。”

参考资料

[1] Aliper, A., Zavoronkovs, A., Zhebrak, A., Kadurin, A., Polykovskiy, D., & Shayakhmetov, R. (n.d.). Mutual information adversarial autoencoder. Retrieved April 12, 2023, from https://patents.google.com/patent/US11403521B2/

[2] Chemistry42 | Insilico Medicine. (n.d.). Insilico.com. Retrieved April 12, 2023, from https://insilico.com/chemistry42

[3] From Start to Phase 1 in 30 Months | Insilico Medicine. (n.d.). Insilico.com. Retrieved April 12, 2023, from https://insilico.com/phase1

[4] inClinico | Insilico Medicine. (n.d.). Insilico.com. Retrieved April 12, 2023, from https://insilico.com/inclinico

[5] Ivanenkov, Y. A., Polykovskiy, D., Bezrukov, D., Zagribelnyy, B., Aladinskiy, V., Kamya, P., Aliper, A., Ren, F., & Zhavoronkov, A. (2023). Chemistry42: An AI-Driven Platform for Molecular Design and Optimization. Journal of Chemical Information and Modeling, 63(3), 695–701. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01191

[6] Kadurin, A., Aliper, A., Kazennov, A., Mamoshina, P., Vanhaelen, Q., Khrabrov, K., & Zhavoronkov, A. (2016). The cornucopia of meaningful leads: Applying deep adversarial autoencoders for new molecule development in oncology. Oncotarget, 8(7), 10883–10890. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14073

[7] Li, Y., Liu, Y., Wu, J., Liu, X., Wang, L., Wang, J., Yu, J., Qi, H., Qin, L., Ding, X., Ren, F., & Zhavoronkov, A. (2023). Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Inhibitors of CDK8 for the Treatment of Cancer. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01718

[8] PandaOmics | Insilico Medicine. (n.d.). Insilico.com. Retrieved April 12, 2023, from https://insilico.com/pandaomics

[9] Pharma.ai. (n.d.). Insilico.com. Retrieved April 12, 2023, from https://insilico.com/platform

[10] Zhavoronkov, A., Ivanenkov, Y. A., Aliper, A., Veselov, M. S., Aladinskiy, V. A., Aladinskaya, A. V., Terentiev, V. A., Polykovskiy, D. A., Kuznetsov, M. D., Asadulaev, A., Volkov, Y., Zholus, A., Shayakhmetov, R. R., Zhebrak, A., Minaeva, L. I., Zagribelnyy, B. A., Lee, L. H., Soll, R., Madge, D., & Xing, L. (2019). Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 37(9), 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x

注：本文内容来自“英矽智能”。